1 Семестр / Рейтинг №1 +

В острой выраженной ишемии доминирует некроз (апоптоз имеет место лишь на периферии ишемической зоны)

Апоптоз кардиомиоцитов при хронической ишемии миокарда влекёт за собой ухудшение сократительной функции, прогрессирование сердечной

недостаточности

Инфекционные заболевания

Вирусные инфекции:

Вирусы (аденовирус, ВИЧ) индуцируют апоптоз инфицированных клеток напрямую или через иммунный ответ хозяина

ВИЧ-инфекция: апоптоз T-лимфоцитов – ведущий механизм развития

иммунодефицита

Вирусные гепатиты: в очагах воспаления гепатоциты погибают через апоптоз (тельца Каунсильмена)

Бактериальные инфекции:

Некоторые бактериальные токсины могут запускать каспазно-зависимый апоптоз лейкоцитов и паренхиматозных клеток, что усиливает повреждение тканей

Примеры патологических процессов, обусловленных нарушением апоптоза

Атрофия органов после обтурации протоков

Почки при гидронефрозе:

Обтурация мочеточника (камнем или стриктурой) вызывает ишемию и накопление токсинов, которые активируют митохондриальный путь апоптоза в эпителии канальцев

Апоптоз канальцевых клеток ведёт к атрофии паренхимы и снижению фильтрационной способности

Поджелудочная железа:

Обтурация панкреатического протока приводит к ретроградной закупорке, накоплению ферментов и токсических продуктов, активирующих апоптоз ацинарных клеток

Атрофия экзокринной ткани вызывает нарушение продуцирования пищеварительных ферментов

Околоушная железа:

При обтурации выводного протока слюнных желёз развивается апоптоз ацинусов, что приводит к атрофии и сухости слизистой полости рта

Опухолевые процессы

Мутации p53 в гормонально-зависимых тканях (молочная железа, простата, яичник) снижают уровень апоптоза, что способствует накоплению повреждённых клеток и росту опухоли

Незавершённый апоптоз при опухолевом росте:

Отсутствие фагоцитоза апоптозных телец приводит к выделению митогенов (факторы роста, цитокины), стимулирующих пролиферацию

живых опухолевых клеток

Образование хронического воспалительного фокуса вокруг опухоли создаёт благоприятный «микроклимат» для её дальнейшего прогрессирования

Лимфомы и лейкемии:

Недостаточный апоптоз аномальных лимфоцитов (например, из-за повышенной экспрессии Bcl-2) вызывает накопление опухолевого клона

Хроническая ишемия миокарда

При стенозе коронарных артерий происходит ограниченное кровоснабжение кардиомиоцитов, что активирует митохондриальный путь апоптоза

Апоптоз кардиомиоцитов приводит к формированию «сглаженных» участков рубцовой ткани и снижению фракции выброса левого желудочка

Нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера: накопление β-амилоидных бляшек вызывает ЭПРстресс, активацию каспаз и апоптоз нейронов в области гиппокампа и коры

Болезнь Паркинсона: агрегация α-синуклеина индуцирует митохондриальную дисфункцию и апоптоз дофаминэргических нейронов в

чёрной субстанции

Болезнь Гентингтона: мутантный хантингтин накапливается в ядрах и запускает цепочку апоптоза в стриатуме

Аутоиммунные заболевания

Системная красная волчанка (СКВ): недостаточный апоптоз аутореактивных B-лимфоцитов и накопление клеточных остатков становятся источником автоантигенов

Ревматоидный артрит: снижение гибели аутореактивных Т-лимфоцитов усиливает воспалительный ответ в суставной полости

Инфекционные заболевания

ВИЧ-инфекция: вирус индуцирует апоптоз CD4+ T-лимфоцитов через активацию FasL и TNF-α рецепторов, что влечёт падение уровня иммунокомпетентных клеток

Вирусные гепатиты В и С: массовый апоптоз гепатоцитов сопровождается

образованием телец Каунсильмена, что приводит к фиброзу и циррозу печени

Аденовирусная инфекция: вирусные белки индуцируют апоптоз инфицированных клеток, ограничивая распространение вируса, но одновременно повреждая ткань органа

Итоговые причины клинических проявлений

Изменение тканевого гомеостаза

Любой дисбаланс между апоптозом и пролиферацией нарушает нормальную структуру и функцию ткани

Атрофия и фиброз во многих органах – прямое следствие избыточного

апоптоза

Гиперплазия и онкопролиферация – результат недостаточного апоптоза

при сохранённой или усиленной пролиферации

Влияние на иммунные реакции

Адекватный апоптоз лимфоцитов обеспечивает заключительную фазу иммунного ответа и безопасность аутоиммунных реакций Нарушенный апоптоз лимфоцитов провоцирует аутоиммунитет или приводит к иммунодефициту

Роль в хирургической и лучевой терапии

Знание механизмов апоптоза позволяет оптимизировать дозы лучевой терапии и химиопрепаратов (стремятся к активации апоптоза в опухоли, минимизации некроза и побочных эффектов)

Молекулярные мишени: модуляторы Bcl-2, ингибиторы FLIP, активаторы каспаз – перспективы таргетной терапии

Sources ​

Апоптоз (от греч. аро – разделение и ptosis – падение, опушение) – смерть клеток в живом организме путем включения генетической программы, предопределяюшей ее гибель. Апоптозу не предшествует повреждение, апоптоз – «самоубийство» клетки. Он возникает вследствие последовательной активации «генов смерти» и «суицидального биохимического пути», что приводит к «падению с дерева увядших листьев», по определению автора термина Дж. Керра (1972). Апоптоз – физиологический процесс, который закономерен в ходе эмбрионального развития, в динамике поддержания тканевого гомеостаза, иммунных реакций, при старении организма. Основная биологическая роль апоптоза заключается в установлении равновесия между пролиферацией и гибелью клеток, которые выработали свой физиологический ресурс. Поэтому апоптоз клеток происходит постоянно как проявление нормальной жизнедеятельности организма.

Программа апоптоза может быть запушена либо в результате поступления сигнала гибели клетки, либо при прекрашении поступления факторов ее выживания. Например, его может вызвать связывание фактора некроза опухоли (ФНО) или трансформируюшего фактора роста-p (ТФР-р) с соответствующим рецептором на поверхности клетки. Программу апоптоза может запустить и прекращение поступления в клетку соответствующих гормонов или факторов роста, необходимых для ее выживания.

Патогенез апоптоза происходит за счет генетических и биохимических механизмов его регуляции. Гены, регулирующие апоптоз, условно делят на группы, соответствующие фазам процесса:

гены, передающие сигнал от клеточной мембраны в клетку;

передающие сигнал внутри клетки;

осуществляющие апоптоз;

– регулирующие фагоцитоз образуемых при распаде клетки апоптоз-ных телец. Наибольшее значение в передаче апоптогенного сигнала имеют члены семейства bcl- и дох-генов, р53, Rb, c-vec, c-fos, c-jun. Препятствуют развитию апоптоза Bcl-2- связываюший протеин (Apaf-1) и члены этого семейства. Биохимические механизмы регуляции апоптоза делят на 2 группы: расщепление белков различными протеазами и сшивание белков. Расщепление осуществляют в первую очередь семейство цистеиновых протеиназ (каспазы), расщепляющих матрикс клетки, но главным образом ядерные белки. При этом изменяется биохимическая организация цитолеммы, что имеет решающее значение в распознавании и немедленном фагоцитозе образуемых апоптозных телец соседними клетками. Это исключает попадание возникающих при апоптозе различных биологиче-ски активных веществ в окружающую среду, и тем самым предотвращает воспалительную реакцию. Апоптоз происходит очень быстро, в среднем за 30 мин.

Морфогенез апоптоза заключается в потере клеткой воды под действием особых селективных ферментных транспортных систем, регулирующих обмен ионов калия, натрия, хлора и воды. В результате все органеллы подвергаются конденсации, после чего происходит инвагинация цитолеммы в нескольких участках, сопровождаемая разделением цитоплазмы и ядра на части. Процесс заканчивается образованием апоптозныхтелец – фрагментов цитоплазмы и ядра клетки, окруженных цитомембраной. Апоптозные тельца фагоцитируются соседними клетками, что обеспечивается особыми адгезивными свойствами телец за счет экспрессии на мембранах определенных молекул, связывающихся с рецепторами и лектинами мембран окружающих клеток. Апоптозные тельца могут удаляться и с секретом желез, лимфо- и кровотоком.

При световой микроскопии наблюдать апоптоз очень трудно, в условиях патологии его легко спутать с распадом тканей при некрозе. Поэтому апоптоз выявляют специальными иммуногистохимическими методами, основанными на определении некоторых каспаз, мембранных рецепторов, индуцирующих апоптоз, и исследованием ДНК.

Значение апоптоза в патологии существенно, так как он наблюдается при большинстве патологических процессов и болезней. Нарушение его регуляции приводит к изменению тканевого гомеостаза из-за возникновения дисбаланса между гибелью и пролиферацией клеток. Выделяют чрезмерный (при вирусных инфекциях), недостаточный (при гиперпластических процессах. аутоиммунных заболеваниях) и незавершенный (при некоторых злокачественных опухолях) апоптоз. Особое значение апоптоз имеет в развитии атрофии, например при атрофии паренхимы почки в результате обтурации камнем мочеточника, при гибели кардиомиоцитов в динамике хронической ишемии миокарда, при нейродегенеративных заболеваниях и др. Гибель В- и Т-лимфоцитов, распад клеток-мишеней в ходе реакций клеточного иммунитета и отторжения

трансплантата происходят путем апоптоза. Его стимулируют химиотерапевтическим и лучевым воздействием при злокачественном опухолевом росте.

Таким образом, физиологический процесс запрограммированной гибели клеток, выработавших свой ресурс, тем самым обеспечивающий образование новых клеток, есть апоптоз, являющийся аналогом некроза – одной из стереотипных патологических реакций организма.

Апоптоз – вид генетически запрограммированной клеточной гибели, реализующийся вследствие последовательной активации «генов смерти» и ферментов суицидального биохимического пути. Термин «апоптоз» (от греч. apoptosis – листопад) предложен в 1972 г. J.F. Kerr и соавт. для обозначения особого вида запрограммированной смерти отдельных клеток в ткани, морфологически отличающегося от некроза, который авторы образно сравнили с падением увядших листьев с деревьев. Биологический смысл апоптоза заключается в элиминации окончивших жизненный цикл и поврежденных клеток и в обеспечении динамического равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки клеток, поддержании тканевого гомеостаза на определенном уровне.

Давая определение апоптозу, необходимо учитывать, что этот термин может обозначать определенный вид запрограммированной клеточной смерти в живом организме как в норме, так и в патологии. Апоптоз как вид запрограммированной клеточной гибели имеет характерные морфологические проявления и своеобразные биохимические механизмы.

Апоптоз и запрограммированная смерть клеток Запрограммированная клеточная гибель возникает в случаях, когда для развития,

роста и выживания тканей появляется необходимость избавиться от поврежденных, отработанных клеток. Развивается парадоксальная ситуация: клетка как бы жертвует собой ради сохранения целого – ткани, органа, организма. Запрограммированная клеточная гибель является составной частью таких биологических процессов, как эмбриональное развитие, морфогенез и метаморфоз организмов. В многоклеточных организмах баланс между запрограммированной клеточной гибелью и митозом обеспечивают тканевой гомеостаз. Таким образом, биологическое значение программной клеточной гибели заключается в поддержании жизни.

Термины «запрограммированная клеточная гибель и «апоптоз» не являются

синонимами, так как термин «запрограммированная клеточная гибель» включает не только апоптоз, но и ряд других видов клеточной гибели, таких как вакуолярная или аутофагическая, атрофическая смерть, а также гибель клеток путем терминальной дифференцировки.

Этиология и патогенез Причины и условия развития апоптоза многообразны. Апоптоз закономерно

развивается как в норме, так и при патологии в ходе следующих процессов: эмбрионального развития, поддержания тканевого гомеостаза, иммунных реакций,

элиминации поврежденных клеток, при старении. Клеточное старение приводит к повреждениям репликационной и репаративной способности индивидуальных клеток и тканей. Все эти изменения заканчиваются снижением способности к адаптации в ответ на повреждение и в конечном итоге гибелью клеток и организма.

Смерть путем апоптоза является механизмом гибели клеток при множестве патологических состояний, способных стимулировать гены «запрограммированной клеточной смерти».

•Повреждение ДНК. Облучение, цитотоксические противоопухолевые препараты, очень высокие или низкие температуры и даже гипоксия могут повредить ДНК – прямо или через продукцию свободных радикалов. Если механизмы репарации не могут справиться с повреждением, клетка запускает собственные стимулы, индуцирующие апоптоз. В этих ситуациях устранение клетки может быть лучшей альтернативой, чем риск мутаций в поврежденной ДНК, которые могут привести к злокачественной трансформации. Апоптоз вызывают умеренные дозы патогенного стимула, но более высокие дозы того же стимула завершаются некрозом клетки. Стимуляция апоптоза в раковых клетках является желательным эффектом химиотерапевтических агентов, многие из которых разрушают ДНК.

•Накопление неправильно упакованных белков. Ненадлежащим образом упакованные протеины могут формироваться вследствие мутаций в генах, кодирующих эти протеины, или из-за внешних факторов, таких как повреждение, вызванное свободными радикалами. Чрезмерное накопление этих протеинов в ЭПР приводит к состоянию, называемому ЭПР-стрессом, который достигает кульминации в апоптотической гибели клеток.

•Клеточное повреждение при определенных инфекциях, особенно вирусных, где смерть инфицированных клеток происходит в значительной степени из-за апоптотической гибели, которая может быть индуцирована вирусом (как при аденовирусе и инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)) или иммунной реакцией хозяина (как при вирусном гепатите).

•Патологическая атрофия от давления паренхиматозных органов после обструкции выводящего протока (например, в почке, поджелудочной или околоушной железе). Программа апоптоза может быть запущена в результате одной из двух причин: поступления сигнала клеточной гибели или прекращения поступления факторов выживания. Примером положительного сигнала к апоптозу может стать связывание фактора некроза опухоли (ФИО) с соответствующим рецептором, расположенным на поверхности лимфоцитов. Аналогичный эффект оказывает связывание глюкокортикоидов с ядерными рецепторами лимфоцитов, находящихся в вилочковой железе. Прекращение поступления гормонов или факторов роста, необходимых для выживания определенных клеток, становится сигналом к апоптозу. Так, снижение концентрации тестостерона в крови после кастрации сопровождается апоптозом клеток предстательной железы.

В норме апоптоз имеет место в ходе эмбриогенеза на стадиях преимплантации, имплантации плодного яйца, органогенеза, а также морфогенеза. Основная биологическая роль апоптоза в норме – это установление равновесия между

процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма при сбалансированности пролиферации и апоптоза клеток, в других – рост тканей, при преобладании пролиферации над апоптозом, в третьих – атрофию тканей вследствие относительного усиления апоптоза по сравнению с пролиферацией. Исчезновение клеток путем апоптоза хорошо документировано при инволюции мюллерова и вольфова протоков, межпальцевых перепонок, при формировании просветов в полостных органах (например, в сердце). Апоптоз наблюдается при атрофии зрелых тканей под влиянием или при отмене эндокринных стимулов при росте и старении организма. В качестве примеров апоптоза в норме могут быть приведены возрастная атрофия тимуса, возрастная инволюция ткани эндометрия и предстательной железы, молочных желез после прекращения лактации. Классическим примером может служить апоптоз В- и Т- лимфоцитов после прекращения действия на них стимулирующего действия соответствующих цитокинов при завершении иммунных реакций.

Велико значение апоптоза и в патологии. Полагают, что все этиологические факторы, вызывающие некроз, в небольших дозах и при кратковременном воздействии способны вызывать и апоптоз: термические факторы, радиация, цитотоксические противораковые лекарственные препараты, гипоксия. Индуцирующие апоптоз сигналы, как правило, поступают в клетку через клеточные мембраны. Ряд веществ путем взаимодействия с соответ-ствующими рецепторами клеточной мембраны могут передавать негативный сигнал, блокирующий апоптоз (некоторые гормоны, факторы роста и др.), другие – позитивный сигнал, индуцирующий апоптоз (Fas-лиганды, ФНО-а, трансформирующий фактор р и др.). Некоторые проапоптогенные факторы воздействуют сразу на внутриклеточные структуры. Например, глюкокортикоиды вызывают апопотоз клеток путем взаимодействия с соответствующими рецепторам, расположенными на ядерной мембране.

Патогенез апоптоза включает биохимические и генетические механизмы его регуляции. Ключевое событие апоптоза – активация энзимов, называемых каспазами (это цистеиновые протеазы, расщепляющие протеины в области остатков аспарагиновой кислоты). Активированные каспазы расщепляют многочисленные мишени, достигая кульминации в активации нуклеаз, которые разрушают ДНК и другие энзимы, предположительно в свою очередь разрушающие нуклеопротеины и протеины цитоскелета. Протеолитические ферменты, участвующие в работе протеолитического каскада, делят на контролирующие и интегрирующие. Каспазы расщепляют белки цитоскелета и матрикса клетки, но основными мишенями их действия являются ядро и ядерные белки, участвующие в транскрипции, репликации и репарации ДНК. В частности, каспаза-3 превращает неактивную форму цитоплазматической ДНКазы в активную, вызывающую внутринуклеосомальное расщепление ядерной ДНК.

Активация каспаз зависит от баланса между про- и антиапоптотическими молекулярными путями. Два пути пересекаются на активации каспазы: митохондриальный путь и путь рецептора смерти. Хотя эти пути могут

взаимодействовать, в целом они индуцируются при различных состояниях, вовлекают разные молекулы и выполняют различные функции в физиологии и при патологии.

Митохондриальный путь апоптоза. Митохондрии содержат несколько протеинов, индуцирующих апоптоз; эти протеины включают цитохром С – важнейший триггер апоптоза, и антагонисты эндогенных цитозольных ингибиторов апоптоза. Выбор между выживаемостью и гибелью клетки определен проницаемостью мембран митохондрии, контролируемой семейством из более чем 20 протеинов, семейств Вс1- 2, Вах и Вак. При отсутствии в клетках факторов роста и трофических гормонов или при воздействии на них агентов, повреждающих ДНК, активируется группа проапоптотических факторов. Проапоптотические члены семейств, Вах и Вак, встраиваясь в митохондриальную мембрану, формируют каналы, через которые цитохром С и другие митохондриальные протеины выходят в цитозоль. Члены семейства Вс1-2 и Вах, расположенные в митохондриях, регулируют проницаемость наружной митохондриальной мембраны и тем самым могут способствовать или препятствовать выходу из митохондрий цитохрома С. Члены семейства Вс1-2, препятствующие апоптозу, называются ингибиторами апоптоза. Члены семейства, индуцирующие апоптоз, носят название промоторов апоптоза, к ним относятся:

Вах, Bak, Bad и др.

Высвободившись из митохондрий, цитохром С взаимодействует с про-апоптозным фактором, активирующим протеазы (Apaf-1), аналогом гена ced 9 нематод, и тем самым индуцирует начало протеолитического каскада в клетке, определяющего ее смерть.

Путь рецептора смерти (внешний путь апоптоза). Многие клетки экспрессируют поверхностные молекулы, называемые рецепторами смерти, которые запускают апоптоз. Большинство из них – члены семейства рецептора ФНО, содержащие консервативный внутриклеточный «домен смерти», названный так из-за его способности взаимодействовать с другими протеинами. Прототипом рецепторов смерти является рецептор ФНО 1 типа и Fas-рецепторы (CD95). Лиганд FasL является мембранным протеином, экспрессируемым главным образом на активированных Т-лимфоцитах. Когда Т-клетки распознают экспрессирующие Fasрецепторы мишени, FasL перекрестно сшивает молекулы Fas-рецепторов, которые активируют протеины адаптера, связывающие каспазу-8. Во многих типах клеток каспаза-8 может расщеплять и активировать проапоптотический член семейства Вс1-2, называемый Bid, таким образом поддерживая митохондриальный путь. Комбинированная активация обоих путей наносит смертельный удар клетке. Клеточные протеины, особенно антагонист каспазы, называемый FLIP, блокируют активацию каспаз, вызванную рецепторами смерти. Путь рецептора смерти вовлечен в устранение аутореактивных лимфоцитов и в уничтожение клетокмишеней некоторыми CTL.

Большая группа генов и их белковых продуктов рейдирует процессы апоптоза в клетках. Условно их можно разделить на 4 группы в соответствии с фазами апоптоза:

•передающие сигнал от клеточной мембраны в клетку;

•передающие сигнал внутри клетки – контролирующие и интегрирующие;

•осуществляющие апоптоз;

•регулирующие фагоцитоз апоптозных телец.

Элиминация (клиренс) апоптозных телец осуществлятся путем немедленного фагоцитоза их соседними клетками и макрофагами. Немедленный фагоцитоз апоптозных телец считается основным фактором, блокирующим воспалительную реакцию на погибшие клетки, поэтому при этом не успевает развиться воспалительная реакция. Апоптозные тельца могут удаляться также с секретом желез или с лимфо- и кровотоком. Выделяют 3 варианта нарушений регуляции апоптоза: чрезмерный апоптоз по сравнению с пролиферацией, недостаточный апоптоз по отношению к уровню пролиферативных процессов, незавершенный апоптоз в связи с отсутствием фагоцитоза апоптозных телец.

Морфология апоптоза При световой микроскопии в нормальных тканях клетки состояние апоптоза

наблюдать крайне трудно в связи с его относительной редкостью, а также немедленным фагоцитозом соседними клетками фрагментов клеток (апоп-тозных телец). Поэтому наиболее достоверными морфологическими методами верификации апоптоза являются методы, основанные на обнаружении неспаренных участков ДНК в местах ее расщепления эндонуклеазами (метод метки in situ уридиновыми основаниями – TUNEL-тест, который выявляет клетки со сморщенными ядрами, с конденсированным хроматином, клетки с пикнотичными ядрами, округлые апоптозные тельца) и иммуногистохимические методы выявления некоторых видов каспаз (рис. 2.7). Клетки в состоянии апоптоза приобретают округлую форму, теряют контакты с соседними клетками, сморщиваются и имеют изрезанные, фрагментированные ядра, с конденсированным хроматином, сморщенную цитоплазму, теряют микрвор-синки и межклеточные мостики (десмосомальные контакты). Апоптозные тельца отличаются небольшими размерами с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми контурами и конденсированными хроматином и цитоплазмой. Существенным отличием является также отсутствие воспалительной реакции на апоптоз. Ультраструктурные признаки апоптоза. В отличие от некроза речь идет всегда об изменениях в отдельных клетках, которые в состоянии апоптоза имеют следующие ультраструктурные характеристики.

•Отсутствие специализированных структур клеточной поверхности – микроворсинок, межклеточных контактов.

•Уменьшение размеров клетки в связи с конденсацией цитоплазматических органелл, изменением формы клетки. Часто клетка расщепляется на несколько апоптозных телец, причем каждое из них имеет свой фрагмент ядра, ограниченный двухконтурной ядерной мембраной, и набор органелл.

•Относительная сохранность органелл, прежде всего митохондрий. При этом происходит агрегация рибосом в полукристаллоидные структуры, появляются пучки микрофиламентов, расположенные параллельно мембране. Почти всегда наблюдают

дилатацию гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) с формированием пузырей, наполненных жидкостью, которая выводится из клетки.

•Конденсация ядерного хроматина в виде полусфер и глыбок. В ядре обнаруживаются осмиофильные тельца. Ядро становится изрезанным, фрагментируется, ядерные поры концентрируются только в участках, в которых отсутствует маргинация хроматина.

•Фигуры фагоцитоза апоптозных телец другими клетками. Фагоцитоз происходит так быстро, что в условиях in vivo апоптозные клетки сохраняются лишь в течение нескольких минут, что затрудняет их наблюдение.

Сравнительная характеристика некроза и апоптоза Некроз и апоптоз являются разновидностями смерти клеток в живом организме.

Отличия апоптоза от некроза связаны с различиями в их распространенности, генетическими, биохимическими, морфологическими и клиническими проявлениями. Существенным отличием апоптоза от некроза является то, что апоптоз распостраняется только на отдельные клетки или их группы, в то время как некроз может захватывать территорию, начиная от части клетки до целого органа. Апоптоз возникает в клетках при определенных генетических перестройках, которые во многом еще не достаточно изучены. При апоптозе усиливается экспрессия генов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток из группы клеточных онкогенов (c-fos, с-тус, c-bcl-2) и антионкогенов (р53). Активация клеточных онкогенов должна вести к усилению пролиферации клеток, однако при одновременной активации антионкогена р53 наступает апоптоз (см. рис. 2.1). Взаимоотношения между генами указывают на возможность координации процессов пролиферации и гибели клеток, заложенной в генетическом аппарате клеток. В отличие от некроза разрушение ядра при апоптозе происходите участием специальных кальций/магний- зави-симых эндонуклеаз, расщепляющих молекулы ДНК в участках между нуклеосомами, что приводит к формированию однотипных по размерам фрагментов ДНК, что имеет и свое морфологическое выражение в виде особой структуры хроматина. В цитоплазме клетки, подвергшейся апоптозу, не происходит активации гидролитических ферментов, как это бывает при некрозе. Напротив, все органеллы долгое время остаются сохранными и подвергаются конденсации, что связывают с процессами сшивания белковых молекул трансглютами-назами, а также обезвоживания клеток за счет действия особых селективных ферментных транспортных систем, регулирующих обмен ионов калия, на-трия, хлора и воды. Кроме того, апоптозные тельца окружены мембраной, что препятствует поступлению информации об измененном белковом составе в иммунную систему и тем самым предотвращает причину воспаления.

Роль апоптоза в поддержании тканевого гомеостаза Депривация фактора роста

Чувствительные к гормонам клетки, лишенные соответствующего гормона, лимфоциты при отсутствии стимуляции антигенами и цитокинами и нейроны в результате утраты фактора роста нерва гибнут путем апоптоза. Во всех этих ситуациях апоптоз запускается митохондриальным путем и, вероятно, опосредован