1 Семестр / Рейтинг №1 +

У вершины конуса можно визуализировать тромб или эмбол в ветви легочной артерии.

Кишечник

Участок некроза пропитан кровью, обычно неправильной формы, нередко с гангренозным распадом и развитием перфорации.

Может отсутствовать чёткая демаркационная зона, так как кровь распространяется по тканям.

Головной мозг

В случае геморрагического инфаркта — очаг красного размягчения: участок размягчённой ткани, пропитанный кровью, красного цвета.

Чёткая граница между здоровой и некротической тканью выражена слабо, вследствие распространения крови.

Селезёнка и Почки (венозный инфаркт)

Участок некроза пропитан кровью, имеет темно-красный или черный цвет,

демаркационная зона почти не выражена из-за кратковременного процесса и насыщения кровью.

Примечание: макроскопические признаки взяты только из представленного материала.

Микроскопические изменения

Общая картина при геморрагическом инфаркте

Некротизированные клетки окружены капиллярными кровоизлияниями, где клетки распадаются и пропитываются эритроцитами.

Демаркационная зона при этом виде инфаркта выражена слабо или практически отсутствует, так как кровь распространяется по всему очагу.

Вокруг зоны некроза развивается воспалительная инфильтрация (лейкоциты, макрофаги) — реактивное воспаление.

Лёгкое

Ветвление сосудов позволяет просачиваться крови из бронхиальных артерий,

что ведёт к разрыву капилляров межальвеолярных перегородок и

образованию гематохезов в просвете альвеол.

Может развиться периинфарктная пневмония — воспаление окружающей ткани.

Головной мозг

Некротические нейроны и глиальные клетки частично размягчены; в зоне пропитывания кровью отмечаются капиллярные кровоизлияния, макрофагальная инфильтрация.

Кишечник

Некроз сопровождается геморрагией, фрагменты слизистой и подслизистой пропитаны кровью, нередко появляются бактериальные колонии при начале гангрены.

Примечание: микроскопические изменения обобщены на основе фрагментов, где описан механизм кровенасыщения и воспалительной реакции.

Исходы

Организация инфаркта

Геморрагический инфаркт может завершаться петрификацией

(окаменением) или гемосидерозом, вследствие отложения солей кальция или накопления гемосидерина в макрофагах.

В случае колликвационного некроза (например, в головном мозге) образуется киста — полость, заполненная жидкостью.

Рубцевание

В небольших фокусах ткани подвергаются аутолизу с последующей защитной реакцией грануляционной ткани, что ведёт к образованию

соединительнотканного рубца (особенно характерно для серозных органов).

Неблагоприятный исход

Гнойное расплавление (нагноение) инфаркта — часто при тромбобактериальной эмболии при сепсисе.

В кишечнике гангренозный распад инфаркта приводит к прободению стенки и развитию перитонита, что представляет прямую угрозу жизни.

Примечание: исходы вынесены из описания вариантов организации и неблагоприятных последствий.

Клиническое значение

Лёгкое

Массивный геморрагический инфаркт лёгкого может стать причиной надпечёночной желтухи — накопление продуктов распада эритроцитов и нагрузка на печень.

Реактивный плеврит и периинфарктная пневмония могут осложнять течение, вызывая выраженную дыхательную недостаточность.

Головной мозг

Очаг красного размягчения разрушает проводящие пути, вследствие этого

возникают параличи различной локализации.

Является проявлением цереброваскулярных заболеваний, что часто заканчивается инвалидизацией или смертельным исходом.

Кишечник

Часто сопровождается гангреной — вследствие этого возможна перфорация стенки кишки и перитонит, что несёт высокую летальность.

Селезёнка и Почки

В редких случаях венозный инфаркт селезёнки или почки сопровождается реактивным фибринозным воспалением капсулы селезёнки и образованием

спаек.

При тотальном или субтотальном инфаркте почки развивается острая почечная недостаточность.

Медико-социальное значение

Геморрагический инфаркт, возникая в жизненно важных органах (особенно лёгкие, мозг, кишечник), приводит к высокой частоте скоропостижной смерти и инвалидизации.

Состояние метаболического фона (гипоксия, общие расстройства кровообращения) усугубляет тяжесть инфаркта и затрудняет восстановление.

Примечание: клиническое значение сформулировано на основе описанных макроскопических и микроскопических проявлений, а также исходов.

Пункты, не раскрытые из представленного материала

Микроскопические характеристики клеточного состава демаркационной зоны при геморрагическом инфаркте детально не описаны (например, соотношение макрофагов, лимфоцитов и фибробластов).

Точные временные рамки формирования герминативных грануляций и сроков развития рубца при организации геморрагического инфаркта в различных органах.

Данные по влиянию локальных метаболических нарушений (помимо гипоксии) на скорость развития геморрагического инфаркта.

Sources ​

Геморрагический (красный) инфаркт

»Причины и условия: при венозном застое органа, при тромбоэмболии, тромбозе артерий.

»Локализация: легкие, кишечник (двойное кровоснабжение)

► Макро: инфаркт треугольной формы, темно-красного цвета, плотной консистенции, основанием обращен к плевре, на плевре -фибринозные наложения. » Микро: разрыв альвеолярных перегородок с пропитыванием кровью. В зоне демаркационного воспаления - скопления лейкоцитов.

+. Секвестр

Секвестр – участок мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью и свободно располагается среди живых тканей.

Как правило, сопровождается развитием гнойного воспаления с образованием свищевых ходов, через которые фрагменты секвестра могут выходить. Возникает преимущественно в костях.

38. Апоптоз: определение, пути активации, геныактиваторы, рецепторы, роль каспаз. Варианты нарушений

регуляции апоптоза, роль в патологии, примеры патологических процессов.

Апоптоз – генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме.

Апоптоз – форма смерти, при которой устраняются отдельные клетки из живой ткани.

Пути апоптоза:

Внешний путь (через домен смерти – FAS-ligand).

Внутренний (митохондриальный) путь:

через активацию белков семейства bcl-2,

подавление активности гена p53.

Апоптоз в норме:

Устранение клеток во время эмбриогенеза.

Инволюция гормонально-зависимых органов после снижения действия соответствующего гормона:

эндометрий,

атрофия яичников,

молочных желез.

Основная роль апоптоза в норме:

установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток,

в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма,

в других – рост тканей,

в третьих – атрофию тканей и органов.

Подавление механизмов смерти клеток путем апоптоза может привести к развитию

опухолей.

Апоптоз встречается при следующих состояниях:

Устранение клеток во время эмбриогенеза (при имплантации, органогенезе,

инволюции развития).

Инволюция гормонально-зависимых органов после снижения действия соответствующего гормона у взрослых:

отторжение эндометрия во время менструаций,

атрофия яичников в менопаузе,

регрессия лактирующих молочных желез после прекращения кормления.

Смерть клеток в опухолях (чаще при спонтанной регрессии, но также и в активно растущих опухолях).

Смерть иммунных клеток – В- и Т-лимфоцитов – после прекращения стимулирующего действия на них цитокинов.

Атрофия паренхиматозных органов при обструкции выводящих путей:

поджелудочной железы,

почек,

Исключение цитокинов, необходимых для В- и Т-лимфоцитов, приводит к

аутоптозу аутореактивных клеток в ходе иммунных реакций.

Митохондриальный путь (внутренний путь)

В отсутствие факторов роста или при повреждении ДНК активируются

проапоптотические белки семейства Bax/Bak/Bad (промоторы апоптоза),

которые встраиваются в митохондриальную мембрану и формируют каналы.

Цитохром C, высвобождаясь в цитозоль, связывается с Apaf-1 (аналог gена ced- 9 у нематод), что запускает образование апоптосомы и активацию каспазы-9.

Каспаза-9 активирует эффекторные каспазы (в частности, каспазу-3), что приводит к протеолизу клеточных белков, в том числе ядерных (через активацию цитоплазматической ДНКазы).

Антагонисты апоптоза (члены семейства Bcl-2, Bcl-XL и др.) препятствуют проницаемости митохондриальной мембраны и выходу цитохрома C.

Путь рецептора смерти (внешний путь)

Рецепторы смерти (рецептор ФНО I типа, Fas-рецептор) содержат домен смерти, связывающий адаптерные белки, которые активируют каспазу-8.

Активированная каспаза-8 запускает экзогенный каспазный каскад и при необходимости расщепляет Bid, усиливая эргегический выход цитохрома C из митохондрий (интеграция путей).

Клеточные белки-антагонисты (FLIP) блокируют активацию каспаз,

индуцированную рецепторами смерти.

Пересечение путей

Комбинированная активация митохондриального и рецепторного путей наносит смертельный удар клетке.

Гены-активаторы апоптоза

Гены, передающие сигнал от мембраны в клетку:

Гены рецепторов смерти: Fas (CD95), TNFR1 (рецептор ФНО I типа).

Они содержат домен смерти, связывающий протеины-адаптеры и каспазу-8.

Гены, передающие сигнал внутри клетки (контролирующие и интегрирующие):

Проапоптотические гены семейства bcl-2: Bax, Bak, Bad, Bid.

Антиапоптотические гены семейства Bcl-2: Bcl-2, Bcl-XL, приостанавливают выход цитохрома C.

p53 – сенсор повреждения ДНК, при сильных повреждениях стимулирует синтез Bax/Bak и запускает митохондриальный путь; при мутации или отсутствии p53 апоптоз не запускается, что способствует малигнизации.

Rb – опухолевый супрессор, вовлечен в контроль клеточного цикла и при необходимости может косвенно способствовать активации

проапоптотических генов.

Онкогены c-fos, c-jun, c-myc, c-bcl-2 – участвуют в регуляции баланса между пролиферацией и гибелью клеток; при сочетанной активации с p53 может наступать апоптоз.

Гены, осуществляющие апоптоз (эффекторные):

Гены каспаз: caspase-8, caspase-9 (инициирующие), caspase-3, caspase-6, caspase-7

(эффекторные).

Apaf-1 (аналог ced-9) – формирует апоптосому с цитохромом C, активирует

каспазу-9.

Гены, регулирующие фагоцитоз апоптотических телец:

Гены, отвечающие за адгезивные молекулы на поверхности апоптотических телец (эти белки связываются с рецепторами и лектинами соседних клеток).

Гены, кодирующие лиганды, обеспечивающие быстрый фагоцитоз и предотвращающие воспаление.

Среди ключевых белков: Apaf-1 участвует не только в активации эффекторных каспаз, но и в маркировке телец для фагоцитоза.

Рецепторы, индуцирующие апоптоз

Fas-рецептор (CD95):

Экспрессируется на поверхност и многих клеток, особенно лимфоцитов.

Связывается с FasL, экспрессированным на активированных Т-лимфоцитах.

Активирует каспазу-8 через адаптерные протеины (FADD), что запускает

экзогенный каспазный каскад.

Рецептор ФНО I типа (TNFR1):

Связывает ФНО-α, что запускает каспазу-8 либо через TRADD/FADD, либо через активацию NF-κB (антиапоптотический путь), баланс между ними определяет судьбу клетки.

Некоторые рецепторы трансформирующего фактора роста-β (TGF-βR) могут при определённых условиях давать позитивный сигнал к апоптозу.

Ядерные рецепторы глюкокортикоидов в лимфоцитах тимуса:

При связывании глюкокортикоидов активируют ускоренный апоптоз лимфоцитов.

Роль каспаз в апоптозе

Каспазы – семейство цистеиновых протеаз, расщепляющих белки в области остатков аспарагиновой кислоты.

Делятся на две группы:

Инициирующие (контролирующие): каспаза-8 (экзогенный путь), каспаза-9 (митохондриальный путь).

Эффекторные (интегрирующие): каспаза-3, каспаза-6, каспаза-7.

Механизм действия:

Инициирующая каспаза (8 или 9) распознает и активирует эффекторные каспазы (3, 6, 7) путём протеолитического расщепления.

Каспаза-3 превращает неактивную форму цитоплазматической ДНК-азы в

активную, что вызывает внутринуклеосомальное расщепление ДНК и фрагментацию ядра.

Эффекторные каспазы расщепляют цитоскелетные белки, матричные белки клетки и ядерные белки, что приводит к формированию апоптотических телец.

Изменение цитолеммы – образуются гофрирования и апоптотические тела, клетка теряет микроворсинки, меняет морфологию, при этом органеллы конденсируются, но остаются относительно сохранными.

Предотвращение воспаления:

Благодаря быстрому фагоцитозу телец соседними клетками и мембранному барьеру вокруг осколков клетки, биологически активные вещества не попадают в окружающую среду, что исключает воспалительную реакцию.

Варианты нарушений регуляции апоптоза

Чрезмерный апоптоз (апоптоз > пролиферация)

Приводит к избыточной гибели клеток и атрофии тканей.

Примеры:

Вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция) – гибель лимфоцитов.

Фульминантные формы гепатитов B и C – апоптоз гепатоцитов (тельца Каунсильмена).

Нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, Паркинсона)

– накопление неправильно упакованных белков, ЭПР-стресс, активация каспаз.

Хроническая ишемия миокарда – апоптоз кардиомиоцитов.

Атрофия паренхимы почки при обструкции мочеточника камнем – атрофия вследствие апоптоза эпителиальных клеток.

Атрофия поджелудочной и околоушной желез при обтурации выводных протоков.

Недостаточный апоптоз (апоптоз < пролиферация)

Способствует выживанию мутированных клеток, дисбалансу тканевого гомеостаза, гиперплазии и опухолевому росту.

Примеры:

Гиперпластические процессы (аденомы, гиперплазия эндометрия).

Опухолевый рост при мутациях p53, антиапоптотических гена Bcl-2, в

гормонально зависимых карциномах молочной железы, предстательной железы, яичника.

Аутоиммунные заболевания – недостаточный апоптоз аутореактивных В- лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела.

Незавершённый апоптоз (отсутствие фагоцитоза телец)

Апоптотические тельца не удаляются своевременно и подвергаются аутолизу,

что приводит к выходу онкогенов, факторов роста, цитокинов, стимулирующих пролиферацию опухолевых клеток.

Наблюдается при опухолевом росте; отсутствие быстрого фагоцитоза способствует прогрессированию опухоли.

Роль апоптоза в патологии

Нарушение апоптоза приводит к дисбалансу тканевого гомеостаза, так как изменяется соотношение между гибелью и пролиферацией клеток.

Примеры патологических процессов и заболеваний:

Вирусные заболевания:

Гибель гепатоцитов при вирусных гепатитах (тельца Каунсильмена) –

апоптоз индуцируется вирусом и иммунной реакцией хозяина.

Апоптоз лимфоцитов при ВИЧ-инфекции – снижение иммунного ответа.

Нейродегенеративные заболевания (Альцгеймер, Паркинсон, Гентингтона) –

накопление неправильно свернутых белков в ЭПР, ЭПР-стресс, активация каспаз и некроз/апоптоз нейронов.

Ишемическая болезнь сердца – при незначительной/хронической ишемии –

апоптоз кардиомиоцитов; при острой ишемии – некроз.

Аутоиммунные болезни – недостаточный апоптоз аутореактивных

лимфоцитов приводит к развитию аутоиммунитета.

Опухолевый рост – снижение апоптоза вследствие мутаций p53, повышения Bcl-2, отсутствие фагоцитоза телец – способствует прогрессированию раковой опухоли.

Отторжение трансплантата – гибель клеток-мишеней и В-/Т-лимфоцитов

посредством апоптоза.

Иммунные воспалительные процессы – апоптоз клеток воспалительного инфильтрата (лимфоциты при иммунном воспалении, ПМН-лейкоциты при гнойном воспалении).

Атрофия паренхиматозных органов при обструкции: почки (гидронефроз),

поджелудочной, околоушных желез – микротромбоз, задержка трофики, апоптоз.

Эффект химио- и радиотерапии – индуцирование апоптоза опухолевых клеток, что улучшает эффективность лечения злокачественных новообразований.

Механизмы, ведущие к апоптозу в патологии:

Повреждение ДНК (облучение, цитотоксические препараты, гипоксия):

p53 накапливается, при невозможности репарации ДНК инициирует апоптоз через Bax/Bak, запуск митохондриального пути.

При высоких дозах того же стимула развивается некроз.

ЭПР-стресс (накопление неправильно свернутых белков) – активация каспаз, апоптоз.

Инфекции (вирусные):

Прямой апоптоз инфицированных клеток (аденовирус, ВИЧ, вирусный гепатит) – вирусная продукция белков, индуцирующих апоптоз.

Иммунный апоптоз при взаимодействии FasL на Т-лимфоцитах с Fasрецепторами инфицированных клеток.

Депривация факторов роста (лимфоциты без антигенов, нейроны без нервного фактора роста) – митохондриальный путь.

Ионизирующая радиация:

Прямое повреждение ДНК и мембран.

Косвенное через образование свободных радикалов (которые повреждают мембраны, белки и ДНК), что может вести к апоптозу или некрозу при высокой дозе.

Свободнорадикальная смерть (оксидативный стресс):

Перекисное окисление липидов – повреждение мембран.

Сшивание белков – инактивация ферментов.

Разрыв ДНК – запуск p53-зависимого пути апоптоза.

Морфология патологического апоптоза

При световой микроскопии трудно отличить от некроза; используют

иммуногистохимические методы (выявление каспаз, рецепторов, TUNELтест) для детекции клеток с конденсированным хроматином, пикнотичным ядром, апоптотическими телцами.

Апоптозные тельца фагоцитируются, что исключает воспаление; при незавершённом апоптозе они могут подвергаться аутолизу, вызывая феномен воспаления.

Примеры патологических процессов, связанных с апоптозом

Гепатиты B и C – апоптоз гепатоцитов формирует тельца Каунсильмена,

наблюдается при TUNEL-тесте и выявлении каспаз.

ВИЧ-инфекция – чрезмерный апоптоз Т-лимфоцитов, ведущий к

иммунодефициту.

Хроническая ишемия миокарда – апоптоз кардиомиоцитов способствует

ремоделированию сердца и развитию сердечной недостаточности.

Нейродегенеративные заболевания (Альцгеймер, Паркинсон): накопление белков с нарушенным фолдингом, ЭПР-стресс и активация каспаз приводят к гибели нейронов.

Опухолевые процессы:

Недостаточный апоптоз при мутациях p53 и повышенной активности Bcl-2

способствует выживанию мутированных клеток и прогрессии опухоли.

Незавершенный апоптоз (отсутствие фагоцитоза апоптотических телец) ведёт к аутолизу, высвобождению митогенов, усилению пролиферации опухолевых клеток.

Химио- и лучевая терапия направлены на индуцирование апоптоза злокачественных клеток через повреждение ДНК, активацию p53 и каспаза-каскад.

Аутоиммунные болезни – недостаточный апоптоз аутореактивных лимфоцитов приводит к поддержанию патологических клонирований и выработке аутоантител.