1 Семестр / Рейтинг №1 +

Гипокальциемия развивается при различных вариантах гипопаратиреоза, при увеличении потребности организма в кальции, что может иметь место при беременности и лактации, при неукротимой рвоте в связи с гестозом беременных, пилороспазмом и гастральным алкалозом, при нарушении всасывания кальция в кишечнике при энтеритах, а также при гипервентиляции легких, приводящей к гипокапнии и газовому алкалозу. Гипокальциемия развивается и при хронической почечной недостаточности, при первичном альдостеронизме (синдром Кона), отравлении щавелевой кислотой и переливании цитратной крови, связывающих ионы кальция.

Клинические признаки гипокальциемии (гипокальциемический синдром) проявляются тетаническими судорогами, бронхиолоспазмом и ларингоспазмом с формированием легочной недостаточности и асфиксии.

Гиперкальциемия возникает при различных формах патологии эндокринных желез и чаше всего связана с гиперпаратиреозом, то есть избыточной продукцией паратгормона. Гиперпаратиреоз может быть лервлчлым, например, при гормонопродуцируюшей опухоли (аденоме) или гиперплазии паращитовидных желез (болезнь Реклингхаузена, фиброзно-кистозная остеодистрофия). Он обнаруживается также при вторичном гиперпаратиреозе, развивающемся при гиперинкре-ции паратгармона в ответ на длительную гипокальциемию при мальабсорбции, синдроме Фанкони, рахите, хронической почечной недостаточности, которая может стимулировать гиперплазию (размножение клеток) паращитовидных желез и при длительном использовании гемодиализа (третичный гиперпаратиреоз). Гиперкальциемия наблюдается так же как паранеопластический синдром при бронхогенном раке легких, раке молочной железы, когда раковые клетки наряду с другими гормонами продуцируют паратгормон. Гиперкальциемия бывает результатом эндокринных расстройств при различных заболеваниях вследствие усиленного распада разных тканей, в том числе костной, например, при тиреотоксикозе, стимуляции в них глюконеогенеза при избытке кортикостероидов, в том числе в постклимактерическом периоде (стероидный остеопороз). Гиперкальциемия возникает при гипервитаминозе В3 или идиопатической гиперкальциемии, обусловленной повышением чувствительности тканей к этому витамину; при распаде костной ткани в случае развития в них злокачественных опухолей или их метастазов. Гиперкальциемия может возникнуть при длительной гипокинезии и иммобилизации (в том числе у космонавтов) и др. Клинико-морфологические признаки гиперкальциноза многообразны. Вместе с тем синдромные проявления во многом обусловлены поражением органов, определяющих поступление, депонирование и выделения кальция (ЖКТ, костей и почек и др.). Так, диспептический синдром проявляется анорексией, тошнотой и повторяющейся рвотой, болью в эпигастральной области. При остром и значительном увеличении уровня ионизированного кальция в крови может развиваться гиперкальциемический криз, который характеризуется тяжелыми психическими расстройствами – депрессией, спутанностью сознания вплоть до комы с периодами психомоторного возбуждения.

Аномальное местное выпадение солей кальция – кальциноз или известковая дистрофия, а также патологическое обызвествление.

При патологическом обызвествлении происходит выпадение солей кальция одновременно с малыми количествами железа, магния и других минеральных солей. Различают две основные формы патологического обызвествления: дистрофическое и метастатическое.

При дистрофическом обызвествлении уровень кальция в крови не меняется, соли кальция откладываются местно в участках некроза и склероза. Кальцификация происходит, например, в фиброзных бляшках с распадом (атероматозом) при выраженном атеросклерозе, который сопровождается повреждением интимы аорты и крупных артерий, в легких при заживлении очагов казеозного некроза при туберкулезе. Фокусы обызвествления приобретают каменистую плотность и называются петрификатами. При старении и ревматических болезнях соли кальция откладываются в клапанах сердца.

При дистрофическом обызвествлении образуются кристаллические минералы, состоящие из фосфата кальция, в виде апатита, похожего на гидроксиапатит костей. Процесс дистрофического обызвествления складывается из двух фаз: инициации (нуклеации) и распространения – и развивается как в клетках, так и внеклеточно. Инициация внутриклеточного обызвествления происходит в митохондриях умерших или умирающих клеток, которые накапливают кальций. Вне клеток фаза инициации проходит в окруженных мембраной пузырьках около 200 нм в диаметре, образующихся при старении или разрушении клетки. Полагают, что кальций концентрируется в этих пузырьках благодаря его сродству с кислыми фосфолипидами, содержащимися в пузырьках, а затем к кальцию присоединяются фосфатные группы, образовавшиеся в результате действия ассоциированных с мембраной фосфатаз. Этот процесс имеет циклический характер, в результате формируются микрокристаллы, которые постепенно увеличиваются в размере (фаза распространения или роста). Образование кристаллов зависит от концентрации кальция и фосфора во внеклеточных пространствах и, возможно, регулируется несколькими неколлагеновыми протеинами внеклеточного матрикса, которые в нормальных условиях участвуют в формировании костной ткани (остеопонтин, остеонектин, остеокальцин, протеины, содержащие у-карбоксиглютаминовую кислоту). Остеокальцин и остеопонтин играют важную роль в обызвествлении стенок артерий в атеросклеротических бляшках при повреждении (например, после операции баллонной ангиопластики), а также в обызвествлении клапанов сердца в исходе воспаления и при старении. Макрофаги и гладкомышечные клетки могут экспрессировать белки, регулирующие обызвествление в этих структурах. Коллаген ускоряет образование кристаллов.

Дистрофическое обызвествление, как правило, просто признак повреждения, но оно может вызывать и нарушение функции органов, например, при обызвествлении клапанов сердца и атеросклерозе.

Метастатическое обызвествление происходит в нормальных тканях при гиперкальциемии. Причинами гиперкальциемии являются гиперпаратиреои-дизм,

интоксикация витамином D, системный саркоидоз и другие гранулематозы, гипертиреоидизм, идиопатическая гиперкальциемия, болезнь Аллисона (адренокортикальная недостаточность), усиленное разрушение костей, связанное с диссеминированной костной опухолью (множественная миелома и метастатический рак), лейкоз, сниженное образование кости при иммобилизации. Гиперкальциемия в некоторых случаях развивается также при выраженной почечной недостаточности с задержкой фосфора, приводящей к вторичному гиперпаратиреоидизму.

Соли кальция откладываются в различных тканях, но обязательно в интер-стиции слизистой оболочки желудка, почек, легких, миокарда, артерий и легочных вен (рис. 1.15). Все эти ткани при функционировании теряют кислоту и ощелачиваются, что предрасполагает к метастатическому обызвествлению. Соли кальция могут иметь вид некристаллических аморфных депозитов или структуру кристаллов гидроксиапатита. Чаще всего минеральные соли не вызывают дисфункции органов клинически, однако массивное обызвествление, например, тканей легкого или почек (нефрокальциноз) могут нарушить функцию этих органов.

Очаговые отложения солей кальция могут быть основой особого заболевания – кальциноза кожи. Наиболее частыми местами расположения подкожных узелков обызвествления являются области кистей, боковых поверхностей пальцев рук, районы крупных суставов, стопы, иногда другие области кожи.

В начале заболевания кожные покровы над областью поражения совершенно не изменены и имеют нормальный цвет, затем в этих местах развиваются воспалительные процессы, в результате чего кожа краснеет, определяется болезненность при ощупывании узелков. В дальнейшем кожные узлы, содержащие кальций, могут вскрываться на поверхность кожных покровов, на их месте появляются свищи, из которых постоянно выделяется масса, имеющая консистенцию каши. Кальциноз кожи может сопутствовать системной склеродермии, дерматом иозиту, системной красной волчанке (СКВ) и т.д., в этих случаях он рассматривается как дистрофическое обызвествление.

Довольно редкий феномен нарушения обмена кальция – кальцифилаксия (кальцифицирующая уремическая артериопатия). Точные механизмы развития этого процесса не установлены, уровни в сыворотке гормонов, кальция и фосфата не имеют существенного значения. Известно, что кальцифилаксия наблюдается у пациентов с хронической почечной, реже печеночной недостаточностью, вторичным гиперпаратиреоидизмом, как проявление паранеопла-стического синдрома. Этот феномен – остро возникающее угрожающее жизни состояние, при котором в коже и подкожной клетчатке появляются болезненные очаги некроза с изъязвлением и воспалением. При гистологическом исследовании в дерме и подкожной ткани обнаруживают обызвествление средней оболочки артерий мелкого и среднего калибра, продуктивный эндоваскулит с тромбозом, что ведет к острой ишемии и некрозу (рис. 1.16). Может наблюдаться обызвествление восходящей аорты и аортального клапана. Кальцифилаксия нередко заканчивается летально из-за развития гангрены или сепсиса.

27. Метастатический кальциноз: определение, причины, механизмы развития. Макро- и микроскопические изменения в органах, клиническое значение. Примеры заболеваний.

Метастатическое обызвествление – форма кальциноза, при которой происходит

отложение извести (фосфатов кальция) в клетках паренхиматозных органов

организма, обусловленное повышенной концентрацией кальция в крови (гиперкальциемия).

Выявляются с помощью реакции по Коссу (черный цвет)

Отложение солей кальция приводит к недостаточности функции органов (почки, сердце)

Носит системный характер:

поражаются почки, миокард, крупные артерии, легкие (т. е. органы, в которых pH несколько выше, чем в других)

соли кальция в виде фосфата (апатита) в первую очередь выпадают на кристах митохондрий и в лизосомах, которые являются матрицей обызвествления после гибели клеток обызвествление распространяется на волокнистые

структуры

Основную роль играет гиперкальциемия, возникающая:

при гиперпаратиреоидизме (аденомы, гиперплазия околощитовидных желез)

при массивной резорбции костной ткани (миеломная болезнь, метастазы злокачественных опухолей в кости, множественные переломы, длительная иммобилизация костей)

при системном саркоидозе

при передозировке витамина D

при молочно-щелочном синдроме, длительном приёме антацидов

при хронической почечной недостаточности

Механизмы развития

Метастатическое обызвествление развивается на фоне гиперкальциемии, что приводит к выпадению солей кальция в тканях:

Гиперкальциемия обусловлена следующими факторами:

Усиленный выход кальция из депо (кости):

разрушение костей при множественных переломах

миеломная болезнь

метастазы опухоли в кости

остеомаляция

гиперпаратиреоидная остеодистрофия

в результате повышенной активности остеокластов и сниженной активности остеобластов

Пониженное выведение кальция из организма:

поражения толстой кишки (отравление сулемой, хроническая дизентерия)

поражения почек (поликистоз, хронический нефрит)

избыточное введение витамина D

что приводит к накоплению в кровотоке кальция из-за нарушенного баланса между поступлением и экскрецией

Нарушение эндокринной регуляции обмена кальция:

Гиперпродукция паратгормона (околощитовидные железы):

усиливает вымывание кальция из костей

способствует увеличению содержания ионного кальция в крови

Дефицит кальцитонина (щитовидная железа):

снижает переход кальция из крови в костную ткань

что приводит к задержке кальция в плазме

Локальные факторы предрасположенности тканей к выпадению кальция при гиперкальциемии:

Органы, активно выделяющие кислые продукты метаболизма, обладают повышенной щелочностью ткани, вследствие этого они менее способны удерживать кальций в растворённом состоянии:

Лёгкие (образование углекислоты при газообмене)

Слизистая оболочка желудка (секреция соляной кислоты)

Почки (клеточный метаболизм и фосфатурия)

Миокард (активный метаболизм, фосфатазная активность)

Стенка артерий (подача кальция кровью и относительная бедность углекислотой)

в результате в этих органах происходит преципитация неорганических солей кальция

Матрица обызвествления в клетках и межклеточном веществе:

Митохондрии и фаголизосомы паренхиматозных клеток (миокарда, почек):

высокая активность фосфатаз приводит к образованию нерастворимых

фосфатов кальция

вследствие этого депозиты накапливаются внутриклеточно, нарушая жизнеспособность органелл

Гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани:

обладают сродством к ионам кальция, что способствует локальной концентрации солей

Коллагеновые и эластические волокна:

служат каркасом для формирования кристаллов гидроксиапатита или аморфных осадков

в результате происходит «инкубация» кальция вдоль фибрилл, что ведёт к уплотнению ткани

Схема развития метастатического обызвествления:

Повышенная концентрация кальция в крови (что приводит к избытку ионов)

Транспортерные системы переваливают «порог насыщения» – ткани не могут удерживать весь кальций в растворённом виде

Препрципитация кальция в органеллах и межклеточных матриксах:

сначала микрокристаллы формируются в митохондриях и фаголизосомах

затем депозиты распространяются вдоль коллагеновых волокон и

эластических ламелей

Формирование макродепозитов (известковые метастазы):

агрегация мелких осадков в видимые под лупой или невооружённым глазом плотные участки

что приводит к появлению на разрезе органов «белых песчинок» или «бляшек»

Известковые метастазы – фокусы метастатического обызвествления:

макроскопически обычно не выявляются

микроскопически обнаруживаются многочисленные мелкие очаги темнофиолетового цвета, представленные инкрустированными солями кальция, некротизированными клетками (кардиомиоциты, эпителий канальцев почки и пр.), часто с прилежащими участками стромы, вокруг которых могут быть воспалительный инфильтрат и склероз

специфической окраской для выявления фокусов обызвествления является серебрение по Kosse, при котором они окрашиваются в черный цвет

обычно метастатическое обызвествление не приводит к нарушению функции, лишь изредка в связи с поражением легких развивается дыхательная недостаточность, а массивный нефрокальциноз может привести к почечной

недостаточности Роль околощитовидных и щитовидной желёз в механизме:

Паратгормон:

стимулирует остеокласты, повышая резорбцию кости

увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах

усиливает образование активной формы витамина D в почках, вследствие этого повышается абсорбция кальция в кишечнике

Кальцитонин:

подавляет активность остеокластов, снижая выход кальция из костей

способствует усиленному захвату кальция остеобластами и депонированию его в кости

при дефиците кальцитонина ослаблена «противовесная» регуляция, что приводит к дальнейшему росту уровня кальция в плазме

Сопутствующие причины гиперкальциемии (усиливают метастатическое обызвествление):

Заболевания костей (множественная миелома, метастатический рак)

Эндокринные нарушения (гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности)

Интоксикация витамином D (чаще избыточное поступление)

Нарушение почечной экскреции (нефрит, поликистоз почек)

Заболевания кишечника, приводящие к обезвоживанию или ацидозу, которые изменяют pH среды, что приводит к снижению растворимости кальция

Макроскопические изменения

Общий вид органов при метастатическом кальцинозе обычно мало изменяется, однако при внимательном осмотре можно обнаружить следующие признаки:

«Плотные беловатые частицы» на поверхности разреза:

представляют собой скопления окрашенных фосфатом ионов кальция

внешне напоминают мелкие зерна или точечные узелки

что приводит к локальному изменению цвета и плотности ткани

Часто орган не деформирован, но при множественных отложениях может отмечаться незначительное уплотнение:

ткань становится более «хрустящей» при разрезе

видны разрозненные или сливающиеся бляшки кальция

Особенности макроскопии отдельных органов:

Лёгкие:

на срезе – мелкозернистые беловатые вкрапления в толщу паренхимы

лёгочная ткань может выглядеть слегка «непрозрачной» или «замутнённой»

вследствие этого нарушается лёгочная эластичность и газообменная поверхность

Слизистая оболочка желудка:

иногда видны точечные или линейные вкрапления кальция

поверхность может казаться «шероховатой» при ощупывании что приводит к дисфункции секреторной и моторной активности желудка

Почки:

в корковом слое – мелкие белые точки или полосы, особенно заметные на разрезе

при выраженном нефрокальцинозе – «мраморный» вид паренхимы

в результате снижается способность почек к фильтрации и концентрации мочи

Миокард:

единичные или множественные инкрустации в толщу сердечной мышцы – видны как плотные беловатые участки может наблюдаться неравномерная окраска миокарда

что приводит к нарушению сократительной функции и возникновению аритмий

Стенка артерий:

при разрезе отмечаются белесые полосы вдоль интимы или медии

в тяжёлых случаях просвет сосуда может быть частично стеснён «каменными» бляшками

вследствие этого нарушается эластичность и проходимость сосуда, может развиться тромбоз

Микроскопические изменения

Первичное отложение кальция происходит в специфических участках клеток и межклеточных структур:

Внутриклеточно:

Митохондрии паренхиматозных клеток (например, миокарда, почечных канальцев):

свободные ионы кальция концентрируются в матриксе митохондрий в результате формируются фосфатные кристаллы кальция внутри органелл со временем митохондрии увеличиваются в объёме, теряют

мембранную целостность – разворачивается некрозоподобный

процесс

Фаголизосомы (клетки печени, почек, миокарда):

фосфатазы, содержащиеся в лизосомах, катализируют образование

нерастворимых солей кальция

вызванное этим накопление фосфатных соединений защищает клетку от избытка ионов, но при избытке приводит к деструкции

Внеклеточно:

Коллагеновые и эластические волокна (соединительная ткань, сосуды):

соли кальция осаждаются вдоль фибрилл, образуя аморфные осадки

или кристаллический гидроксиапатит

что приводит к уплотнению стенки сосуда и снижению её эластичности

Основное вещество (например, междуальвеолярные перегородки лёгких, строма почек):

в межклеточном матриксе образуются микрокристаллы, которые постепенно сливаются в более крупные депозиты

вследствие этого просвет межуточного пространства уменьшается, нарушается тканевая архитектура

Органы и характер микроскопических изменений:

Лёгкие:

Интерстициальный кальциноз – отложения вдоль межальвеолярных перегородок, мелких сосудов и бронхиол:

выявляются микроскопические зерна кальция, окрашиваемые с помощью методов серебрения (метод Косса)

вокруг депозитов – пролинфоцитарная инфильтрация, макрофаги, иногда формируются гранулёмы с эпителиоидными и гигантскими клетками

в результате утолщения перегородок и уменьшения газообменной площади – снижение дыхательной функции

Слизистая оболочка желудка:

в эпителиоцитах и подъязычной соединительной ткани – мелкие депозитные точки кальция может отмечаться хронический воспалительный инфильтрат в

непосредственной близости от кальциевых отложений что приводит к нарушению местного кровообращения и секреции желудочного сока

Почки:

Корковое вещество – кальций локализуется в канальцах

(преимущественно проксимальных):

отложения внутри эпителиальных клеток канальцев и стромы

в гломерулах – депозиты в базальных мембранах капилляров

в результате уменьшения фильтрационной поверхности, развивается нефрокальциноз и снижается клубочковая фильтрация

Миокард:

депозиты кальция обнаруживаются в цитоплазме кардиомиоцитов и в

межклеточном матриксе:

внутриклеточные зерна кальция – в митохондриях и фаголизосомах

внеклеточные – вдоль мембранных структур сарколеммы и волокон что приводит к нарушению сократительной способности кардиомиоцитов и развитию дисфункции миокарда

Стенка артерий:

Интима и медиа артерий содержат микроскопические осадки кальция вдоль эластических ламелей и коллагеновых фибрилл:

отложения имеют вид аморфных масс или мелких кристаллов

гидроксиапатита

вследствие этого происходит уплотнение стенки сосудов, снижение их растяжимости, повышение риска тромбоза вокруг кальциевых фокусов часто визуализируются макрофаги и гигантские клетки, формируется гранулёма

Сопутствующие микроскопические реакции:

Воспалительная реакция вокруг кальциевых отложений:

скопление макрофагов и тучных клеток

формирование эпителиоидных и гигантских клеток

развитие гранулём в случае выраженного отложения (например, в миокарде или лёгких)

Изменения структуры паренхимы:

Замещение нормальных клеток микрокальцинациями приводит к прогрессирующему фиброзу и утолщению межуточного матрикса

в результате нарушается нормальная архитектоника тканей, ухудшается их функция

Клиническое значение:

Чаще бессимптомно, если отложения незначительные

При массивных отложениях возможны функциональные нарушения органов:

в легких – нарушение газообмена, дыхательная недостаточность

в почках – нефрокальциноз, снижение фильтрационной функции

в миокарде – нарушение сократительной функции, аритмии

в стенке артерий – снижение эластичности, риск тромбоза

в желудке (слизистой оболочке) – нарушение моторики и секреции

Примеры возможных осложнений:

вследствие отложения кальция в стенке сосуда – ишемия ткани, тромбоз

в результате нефрокальциноза – почечная недостаточность

что приводит к ухудшению прогноза при основном заболевании

Примеры заболеваний и состояний с метастатическим обызвествлением:

Разрушение костей:

множественные переломы

миеломная болезнь

метастазы злокачественных опухолей в кость

Остеомаляция

Гиперпаратиреоидная остеодистрофия

Заболевания толстой кишки:

хроническая дизентерия

отравление сулемой

Заболевания почек:

поликистоз почек

хронический нефрит

Избыточное введение витамина D

Органы и ткани, наиболее часто поражаемые:

легкие

слизистая оболочка желудка

почки