1 Семестр / Рейтинг №2 +

Признаки клеточного и тканевого атипизма:

1.Тканевой атипизм — опухоль сохраняет многие свойства ткани, отличаясь расположением тканевых элементов, соотношением паренхимы и стромы,

HPV (вирус папилломы человека) – предрак и рак шейки матки;

EBV (вирус Эпштейна - Барра) – назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта;

HBV, HBC (вирус гепатита В, C) – гепатоцеллюлярный рак. b. Ретровирусы:

HTLV-1 (лимфотропный вирус человека) – Т-клеточный лейкоз/лимфома.

4.Роль наследственных генетических нарушений подтверждается:

a) наличием семей с высокой частотой заболеваемости определенными злокачественными опухолями; б) наличием онкогенетических синдромов (наследственные болезни, часто

сопровождающиеся возникновением определенных опухолей):

болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) – часто возникает острый лимфобластный лейкоз;

синдром диспластичных невусов (аномалия 1-й хромосомы) – часто развивается меланома кожи.

Патогенез опухолей. Включает несколько стадий.

1.Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов или наследственной патологии.

2.Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкогенов, нарушение продукции регуляторных генов.

3.Опухолевая трансформация клетки и приобретение ею способности к неограниченному бесконтрольному росту.

Протоонкогены – нормальные гены клеток, обычно находящиеся в неактивном состоянии; активация протоонкогенов и превращение их в онкогены, кодирующие определенные онкобелки, сопровождается пролиферацией клеток. Этот процесс имеет место в эмбриогенезе, при возрастном росте органов и тканей, а также при регенерации.

Антионкогены – гены, обладающие противоположным эффектом (наиболее изучен Р53).

Патологическая активация онкогенов (или супрессия антионкогенов) может привести к опухолевому росту.

Гены-регуляторы апоптоза:

Ген p53 кодирует ядерный белок, который модулирует экспрессию генов, отвечающих за репарацию ДНК, деление клеток и клеточную смерть посредством апоптоза. 1 Роль p53 в развитии и прогрессии опухоли заключается в том, что его нормальное функционирование препятствует бесконтрольному делению неполноценных клеток. Если в результате какого-либо воздействия (облучения, химических веществ) в клетке возникают повреждения молекулы ДНК, белок p53 остановит её деление до устранения повреждения либо активирует её программируемую гибель до того, как она успеет поделиться. Когда в гене p53 возникают мутации, в клетке накапливается

мутантный белок, который не может выполнять свою основную функцию. Это нарушает механизмы включения апоптоза, что проявляется развитием новообразований, а при их существовании — способствует возникновению резистентности опухолевых клеток к проводимой химиотерапии. 4

Ген Bcl-2 кодирует внутриклеточный мембраносвязанный белок, блокирующий апоптоз. 6 Роль Bcl-2 в развитии и прогрессии опухоли заключается в том, что он служит фактором выживания клетки, защищая её от программированной гибели. 5 Соотношение активных форм про- и антиапоптотических белков семейства

Bcl-2 определяет выбор между реализацией программы гибели и выживанием клетки: преобладание белка Bax способствует гибели клетки, а преобладание белка Bcl-2 блокирует апоптоз. Опухоли, высокоэкспрессирующие Bcl-2, наоборот, являются более агрессивными по сравнению с таковыми без экспрессии маркера. 2

Механизмы активации онкогенов:

a) Инсерционный механизм: встраивание вирусных генов в геном клетки приводит к активации рядом расположенных протоонкогенов.

б) Хромосомные транслокации (обнаружены при многих опухолях):

транслокация 8 – 14 характерна для лимфомы Беркитта;

транслокация 9 – 22 приводит к образованию гибридного bcr-abl-гена, характерного для хронического миелоидного лейкоза.

в) Точечные мутации:

изменение единственной нуклеотидной последовательности в кодоне 12 приводит к мутации ras-онкогена, которая обнаруживается во многих опухолях.

г) Амплификация (увеличение количества копий гена):

при нейробластоме (одна из злокачественных опухолей детского возраста) выявляется значительная N-myc-амплификация.

Табл. 19. Некоторые онкогены, механизмы активации, связанные с ними опухоли человека

Табл. 20. Некоторые супрессорные гены, вовлеченные в опухоли человека

39. Внешний вид и особенности роста опухолей. Понятие о прогрессии опухолей. Этапы, виды и пути метастазирования.

Внешние формы опухолей:

Узел, полип, бляшка, цветная капуста, гриб (экзофитный рост).

Язва с блюдцеобразными краями (экзофитный рост).

Киста – полость, заполненная жидкостью.

Инфильтрат – эндофитный рост.

Смешанная форма – инфильтративно-язвенная.

Дифференцировка – процесс реализации генетически обусловленной программы формирования специальзированного фенотипа клеток, отражающего их способность к выполнению тех или иных профильных функций.

Биология опухолевого роста: любая опухоль имеет сходства с тканью, из клеток которой она возникает.

Степень сходства с исходной тканью – дифференцировка.

Потеря дифференцировки – анаплазия.

Отличие от исходной ткани – атипия.

Рост опухоли коррелирует со степенью дифференцировки, большинство злокачественных опухолей растет быстрее доброкачественных.

Доброкачественные опухоли растут экспансивно, отдавливая ткани, поэтому часто имеют внешнюю форму узла или кисты. Клетки не прорастают и не разрушают базальные мембраны.

Инвазивный (инфильтративный) рост

Клетки злокачественной опухоли теряют E-cadherin вследствие мутации гена катенина.

Теряют контактное размножение и становятся подвижными.

Пенетрируют экстрацеллюлярную матрицу (ЭЦМ), прикрепляются к фибронектину и ламинину, разрушают базальную мембрану.

Проникают в подлежащую соединительную ткань, вырабатывают металлопротеиназу (инвазивный рост).

Примеры: железистый рак толстой кишки, инвазия в мышечные слои до серозной оболочки.

Прогрессия опухолей — это способность опухоли изменять свои признаки

(морфологическую структуру, биохимические характеристики, антигенный спектр и другие свойства) в процессе развития. 2

При этом разные свойства опухолевой клетки (явления анаплазии, инвазивность, способность к метастазированию, чувствительность или резистентность к химиотерапевтическому воздействию, лучевой терапии и т. д.) меняются по-разному, с разной скоростью, независимо друг от друга. 2

В целом в ходе прогрессии злокачественность опухоли возрастает. 2

Понятие «прогрессия опухоли» предложил английский онколог Л. Фоулдс. 3

Морфогенез опухолей. В настоящее время допускаются 2 морфогенетических варианта возникновения опухолей:

1.Без предшествующих изменений – de novo («c меcта карьер»).

2.Развитие опухоли через качественно различимые последовательные стадии: a) предопухоли – гиперплазии и предопухолевой дисплазии;

б) неинвазивной опухоли («рак на месте»): рост опухоли в самой себе без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов; длительность течения может достигать 10 лет и более; в) инвазивного роста опухоли; г) метастазирования.

Некоторые злокачественные опухоли могут проходить также стадию доброкачественной опухоли (например, рак толстой кишки, желудка может развиваться из аденомы).

К предопухолевым процессам в настоящее время относят дисплазию, которая характеризуется развитием изменений не только паренхиматозных, но и стромальных элементов. Лучше всего изучена дисплазия эпителия.

Дисплазия эпителия характеризуется нарушением пролиферации и дифференцировки эпителия с развитием клеточного атипизма (различная величина и форма клеток, увеличение размеров ядер и их гиперхромия, нарастание числа митозов и их атипия) и нарушением гистоархитектоники (потеря полярности эпителия, его гисто- и органной специфичности, утолщение базальной мембраны, нарушение соотношения различных её компонентов и пр.).

На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молекулярной биологии регистрируют перестройку в работе онкопротеинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул; генетические перестройки могут значительно опережать морфологические и служить ранним методом диагностики предопухолевых состояний.

Выделяют 3 степени дисплазии эпителия: легкую, умеренную и тяжёлую. Дисплазия – процесс обратимый, однако при тяжёлой дисплазии отмечается достоверное увеличение риска возникновения злокачественной опухоли.

Тяжелую дисплазию трудно отличить от карциномы in situ.

В большинстве случаев диспластический процесс возникает на фоне предшествующей клеточной гиперплазии в связи с хроническим воспалением и нарушением регенерации, что может сопровождаться появлением мультицентрических очагов гиперплазии, дисплазии и опухоли – опухолевого поля.

Метастазирование – перенос опухолевых клеток в другие органы, является признаком злокачественных опухолей.

ИСКЛЮЧЕНИЕ – глиальные опухоли мозга и базальноклеточная карцинома кожи.

Метастатический каскад:

1.Адгезия и инвазия базальной мембраны (БМ).

2.Инвазия в ЭЦМ.

3.Ангиоинвазия.

4.Взаимодействие с лимфоцитами хозяина.

5.Опухолевая эмболия.

6.Прикрепление к БМ сосуда.

7.Выход из стенки сосуда.

8.Ангиогенез – рост опухоли.

Пути метастазирования:

Лимфогенный (рак, меланома) – в лимфатические сосуды, узлы, вены.

Гематогенный – по венам: в легкие, печень; по артериям большого круга – в головной мозг, почки, печень, надпочечники, костный мозг.

Имплантационный – по брюшине, плевре, перикарду, оболочкам и желудочкам мозга.

Периневрально (в ЦНС по току цереброспинальной жидкости).

40. Местное и общее влияние опухоли на организм, примеры.

Местное влияние – осложнения роста опухолей

Сдавление тканей, в том числе нервных стволов и сплетений (боль);

Гнойное воспаление и изъязвление; гангренозный распад;

Кровотечение, анемия;

Перфорация полых органов Нарушение проходимости органов (желудочная, кишечная непроходимость, желтуха, гидронефроз, гидроцефалия и пр.);

Недостаточность органов.

Общее влияние на организм:

Лихорадка;

Анемия;

Потеря веса вплоть до кахексии;

Паранеопластические синдромы

Эндокринные – эктопический синдром Иценко-Кушинга, гиперкальциемия.

Кардио-васкулярные и гематологические (тромбозы, эмболии, ДВС-синдром, эндокардит)

Кожные синдромы Нервные и мышечные синдромы

41. Принципы классификации опухолей. Роль патологоанатома в диагностике опухолей.

Классификация:

1. По гистогенезу и цитогенезу

эпителиальные

мезенхимальные

опухоли меланиобразующие ткани

опухоли НС и оболочек мозга

опухоли кроветворной и иммунной системы