1 Семестр / Рейтинг №2 +
.pdf
Хемотаксическое действие:
Привлекает эозинофилы к месту аллергической реакции.
В гранулах эозинофилов содержится гистаминаза, которая инактивация гистамин.
Эозинофилия при аллергии объясняется этим и наличием медиатора – фактора хемотаксиса эозинофилов.
2.Серотонин
Источник:
Образуется при дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов.
Механизм действия:
Оказывает сосудистый эффект, в частности, повышает проницаемость сосудов.
Роль в аллергических реакциях:
У человека не участвует в формировании аллергических реакций немедленного типа.
Роль серотонина как медиатора была доказана только у экспериментальных животных (морские свинки, крысы, кролики, собаки).
3. Лейкотриены В4, Д4
Источник:
Образуются из фосфолипидов мембран тучных клеток и ПМЯ-лейкоцитов.
Механизм действия:
Вызывают медленное и длительное сокращение гладкой мускулатуры:
Бронхов.
Кишечника.
Матки.
Особенности действия:
Эффект от лейкотриенов не устраняется антигистаминными препаратами и протеолитическими ферментами.
Время выделения:
Гистамин выделяется через 1–2 минуты после взаимодействия аллергена с антителами.
Лейкотриены – через 16–32 минуты.
4. Брадикинин
Источник:
Является полипептидом, образующимся в результате сложных превращений белков крови.
Механизм действия:
Повышает проницаемость сосудов сильнее, чем гистамин.
Расширяет капилляры и артериолы.
Вызывает боль и снижение артериального давления.
Увеличивает экссудацию и эмиграцию лейкоцитов.
Усиливает сокращение гладкой мускулатуры.
Время формирования эффекта:
Эффект развивается медленнее, чем при действии гистамина и ацетилхолина.
5. Ацетилхолин
Источник:
Образуется в синапсах холинэргических нервов.
Повышается содержание ацетилхолина в крови при понижении активности холинэстеразы.
Механизм действия:
Вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости.
Сокращает гладкую мускулатуру.
Роль в аллергических реакциях:
Аллерген вызывает переход связанного ацетилхолина в свободный, что инициализирует его действия.
6. Простагландины
Происхождение:
Получены из мужских половых желез, являются производными арахидоновой кислоты.
Известно около 20 различных простагландинов.
Механизм действия:
Простагландины E1 и E2:
Тормозят освобождение МРСА.
Способствуют расслаблению гладкомышечных органов.
Усиливают образование в тучных клетках цАМФ, что улучшает энергообеспечение клетки и тормозит дегрануляцию.
Простагландин F2:
Стимулирует освобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов
идругих медиаторов.
Воздействие на гладкую мускулатуру:
|
Простагландины оказывают констрикторное действие через F2 и |
дилятаторное – через E1.
Тот же эффект на сосуды.
7. Пептид Р (вещество Эйлера)
Механизм действия:
Расширяет периферические сосуды, оказывая гипотензивный эффект.
Вызывает сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта.
Особенности действия:
Этот эффект не устраняется антигистаминными препаратами, атропином и адренолитическими веществами.
8. Общий анализ медиаторов немедленной аллергии
Основные эффекты медиаторов:
Выраженный сосудистый эффект (расширение сосудов, повышение их проницаемости).
Сокращение гладкой мускулатуры.
Хемотаксическое действие для эозинофилов.
Боль.
Медиатор |
Источник |
Биологический эффект |
|
|
|
Гистамин |
Тучные клетки, |
Вазодилятация, повышение |
|
базофилы |
проницаемости капилляров и |
|
|
венул, усиление продукции |
|
|
слизи |
|
|
|
Серотонин |
Тучные клетки, |
Сокращение гладкой |
|
тромбоциты |
мускулатуры, повышение |
|
|
проницаемости капилляров и |
|
|
венул |
|
|
|
Лейкотриены В4, Д4 |
Арахидоновая |
Увеличение сосудистой |
|
кислота |
проницаемости, хемотаксис |
|
|
нейтрофилов, медленный |
|
|
спазм гладкой мускулатуры |
|
|
|
Простагландин F2 |
Арахидоновая |
Бронхо- и вазоконстрикция, |
|
кислота |
болевой эффект, повышение |
|
|
проницаемости в |
|
|
присутствии гистамина и |
|
|
брадикинина |
|
|
|
Тромбоксан А2 |
Арахидоновая |
Вазо- и бронхоконстрикция, |
|
кислота |
усиление агрегации |
|
|
тромбоцитов |
|
|
|
Кинины |
Белки плазмы |
Повышение проницаемости |
|
крови |
сосудов, вазодилятация, |
|
|
медленное сокращение |
|
|
гладкой мускулатуры, |
|
|
болевой эффект |
|
|
|
Факторы хемотаксиса |
Тучные клетки |
Положительный хемотаксис |
нейтро- и эозинофилов |
|
нейтро- и эозинофилов |
|
|
|
Тромбоцитактивирующий |
Базофилы, |
Выделение медиаторов из |
фактор |
нейтрофилы, |
тромбоцитов, повышение |
|
макрофаги |
проницаемости сосудов |
|
|
|
Ацетилхолин |
Холинэргические |
Расширение сосудов, |
|
синапсы |
повышение проницаемости |
|
|
|
Медиатор |
Источник |
Биологический эффект |
|
|
|
Пептид Р |
|
Расширение сосудов, |
|
|
гипотензивный эффект |
|
|
|
Ферменты лизосом |
Лизосомы |
Повреждение клетки |
|
|
|
Комплемент |
Кровь |
Хемотаксис, фагоцитоз, |
|
|
дегрануляция тучных клеток, |
|
|
повреждение мембраны |
|
|
клетки |
|
|
|
Цитокины (IL, хемокины, |
См. табл. 15.3-15.5 |
См. табл. 15.3-15.5 104, |
интерфероны) |
|
которые получили название |
|
|
лимфокинов. |
|
|
|
Стадия биохимических реакций для реакций гиперчувствительности I типа протекает следующим образом:
1. Основная роль тучных клеток и базофилов крови:
Тучные клетки и базофилы крови являются клетками-мишенями I порядка.
Тучные клетки – тканевые базофилы, располагаются в соединительной ткани.
Эти клетки находятся преимущественно в следующих местах:
Кожа
Дыхательные пути
Кровеносные сосуды
Нервные волокна
2. Характеристики тучных клеток:
Размеры: 10–30 мкм.
Гранулы диаметром 0,2–0,5 мкм, окружены перигранулярной мембраной.
Гранулы содержат медиаторы:
Гистамин
Гепарин
Фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ)
Фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХН)
3. Механизм активации тучных клеток
Образование комплекса АГА+Т на поверхности тучной клетки (или базофила крови).
Комплекс фиксируется на клетке и вызывает:
Стягивание белков-рецепторов для IgE.
Активацию клетки.
Секрецию медиаторов.
Максимальная активация клетки достигается при связывании нескольких сотен и тысяч рецепторов.
4. Молекулярные изменения при активации клетки
При присоединении аллергена рецепторы клетки приобретают
энзиматическую активность.
Это запускает каскад биохимических реакций.
Активация мембраносвязанных ферментов:
Фосфолипаза C
Аденилатциклаза
Эти ферменты катализируют реакции, приводящие к образованию:
Инозитол-1,4,5-трифосфата
1,2-диациглицерина
ЦАМФ
5.Механизмы клеточной активации
Инозитол-1,4,5-трифосфат и цАМФ обеспечивают:
Фосфорилирование и активацию кальмодулина.
Мобилизацию Ca² из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму.
В присутствии Ca² и при участии цАМФ и 1,2-диациглицерина активируется
протеинкиназа C.
6. Действие протеинкиназы C
Протеинкиназа C фосфорилирует и активирует ряд внутриклеточных ферментов:
В частности, Са² -зависимую фосфолипазу A2.
Это ведет к сокращению микротрубочек.
Гранулы «подтягиваются» к плазматической мембране.
7. Процессы слияния гранул с мембраной
Продукты расщепления 1,2-диациглицерина:
Моноацилглицерин
Лизофосфатидиловая кислота
Продукты активации фосфолипазы A2: 
Лизофосфатидилхолин
Эти вещества способствуют слиянию гранул с мембраной:
Слияние происходит через мембраносвязанные канальцы.
Медиаторы гранул (первичные) и образующиеся медиаторы (вторичные) высвобождаются наружу.
8.Продукты распада липидов и новые медиаторы
Продукты распада липидов, которые являются источником новых медиаторов:
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)
Простагландины
Тромбоксаны
Лейкотриены
9. Псевдоаллергические реакции
В случае псевдоаллергических реакций дегрануляция может происходить под влиянием неиммунологических активаторов.
Это означает IgE-независимую дегрануляцию.
10. Роль хемотаксических факторов
При выделении факторов хемотаксиса из тучных клеток и базофилов:
|
Факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов вызывают их |
|
скапливание вокруг клеток-мишеней I порядка. |
|
Нейтрофилы и эозинофилы активируются и начинают выделять |
|
биологически активные вещества и ферменты. |
11. Медиаторы повреждения и их разрушение |
|
|
Часть веществ, выделяемых нейтрофилами и эозинофилами, являются |
|
медиаторами повреждения: |
|
Например, ФАТ, лейкотриены. |
|
Часть веществ обладают ферментативной активностью и разрушают медиаторы |
|
повреждения: |
Арилсульфатаза эозинофилов разрушает лейкотриены.
Гистаминаза разрушает гистамин.
Простагландины группы E снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.
Стадия биохимических реакций для реакций гиперчувствительности II типа. На данной стадии происходят биохимические процессы, в ходе которых появляются медиаторы, отличные от тех, что участвуют в реакциях реагинового типа (см. табл. 8- 3). Стадия может реализовываться по трем основным механизмам:
1. Комплементзависимый цитолиз
Взаимодействие антигенов (АГ) и антител (АТ) приводит к образованию комплексов, которые фиксируются на поверхности измененной клетки.
Эти комплексы активируют комплемент по классическому пути.
Конечным результатом активации комплемента является образование различных медиаторов, компонентов комплемента:
С4b2a3b
С3a
С5a
С567
С5678
С56789
Данные медиаторы способствуют лизису клеток-мишеней.
2. Фагоцитоз
Фиксированные на измененных клетках компоненты: 
IgG
IgM
С3b
Эти компоненты комплемента оказывают опсонизирующее действие, т.е. помогают фагоцитам связываться с клетками-мишенями и активировать их.
Активированные фагоциты поглощают клетки-мишени и уничтожают их с помощью лизосомальных ферментов.
Процесс фагоцитоза показан на рис. 8-4.
3. Антителозависимая клеточная цитотоксичность
В этом процессе происходит присоединение клетки-киллера к Fc-фрагменту антител классов IgG и IgM, которые покрывают измененные клетки-мишени.
Это соединение приводит к лизису клеток-мишеней с помощью:
Перфоринов
Продукции активных метаболитов кислорода (например, супероксидного анион-радикала).
Антитела действуют как «мостик» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой, облегчая взаимодействие.
К эффекторным клеткам (К-клеткам) относят:
Гранулоциты
Макрофаги
Тромбоциты
NK-клетки (натуральные киллеры – клетки из лимфоидной ткани, не имеющие характерных маркеров Т- и В-клеток).
Процесс антителозависимой клеточной цитотоксичности иллюстрируется на рис. 8-5.
Стадия биохимических реакций для реакций гиперчувствительности III типа протекает следующим образом:
Под влиянием ИК (иммунных комплексов) и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию.
Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они оказывают повреждающее действие.
Основные медиаторы:
1. Комплемент:
В условиях активации комплемента различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие.
Ведущую роль играет образование компонентов С3, С4, С5, которые усиливают определенные звенья воспаления.
С3в усиливает иммунную адгезию ИК (иммунных комплексов) к фагоцитам.
|
|
|
С3а является анафилатоксином, как и С4а. |
2. |
Лизосомальные ферменты: |
||
|
|
|
Освобождение лизосомальных ферментов во время фагоцитоза усиливает |
|
|
|
повреждение базальных мембран и соединительной ткани. |
3. |
Кинины: |
||
|
|
|
В частности, брадикинин. |
|
|
|
При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана, |
|
|
|
в результате чего из α-глобулинов крови под влиянием калликреина |
|
|
|
образуется брадикинин. |
4. |
Гистамин и серотонин: |
||
Играют большую роль в аллергических реакциях III типа.
Источником их являются:
Тучные клетки.
Базофилы крови.
Тромбоциты.
Активируются компонентами комплемента С3а и С5а.
5. Супероксидный анион-радикал:
|
Действие всех перечисленных основных медиаторов характеризуется |
|
усилением протеолиза. |
7. Общие биологические эффекты медиаторов замедленной аллергии.
Взаимодействие аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами приводит к образованию медиаторов замедленной аллергии – цитокинов.
Цитокины включают лимфокины и монокины.
Выделено более 12 лимфокинов, однако более или менее детально изучены лишь некоторые из них.
Большинство из них представляют собой гликопротеины.
Эти медиаторы обладают цитотоксическими свойствами, что вызывает выраженные биологические эффекты.
Результатом их действия является формирование патофизиологической стадии замедленной аллергии.
Классификация медиаторов по эффектам
Медиаторы делятся на две большие группы в зависимости от их действия:
Факторы, подавляющие функциональную активность клеток:
Макрофагальный хемоаттрактантный белок.
TNF-β.
Факторы, усиливающие функциональную активность клеток:
Фактор переноса.
Макрофагальный воспалительный белок.
Митогенные и хемотаксические факторы.
Типы медиаторов замедленной аллергии
Фактор переноса
Представляет собой термостабильный низкомолекулярный полипептид.
Обнаруживается спустя 15–30 минут после контакта аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами.
Имеет иммунологическую специфичность.
Обеспечивает пассивный перенос гиперчувствительности замедленного типа.
Фактор хемотаксиса
Способствует миграции фагоцитов, преимущественно макрофагов.
Миграция происходит в участок гиперчувствительности замедленного типа.
Фактор, угнетающий миграцию макрофагов
Способствует накоплению макрофагов в участке повреждения.
Усиливает активность макрофагов и фагоцитоз.
Представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 60 000 для лимфоцитов человека.
Митогенный фактор
Стимулирует поглощение тимидина в ДНК и уридина в РНК лимфоцитов.
Вызывает бласттрансформацию лимфоцитов.
Лимфотоксин
Имеет молекулярную массу 80 000 у человека.
Преполагается, что этот прилипептид обладает цитотоксическим действием.
Вызывает разрушение клеток-мишеней, содержащих антиген.
Тормозит регенерацию этих клеток.
Фактор кожной реактивности
Усиливает проницаемость сосудов и их расширение.
Проявляется покраснением и уплотнением участка гиперчувствительности замедленного типа.
Является альбумином, вероятно, в комплексе с жирными кислотами.
Общие характеристики медиаторов:
Влияние медиаторов на клетки-мишени
Клетки-мишени, на которые воздействуют медиаторы, включают:
Макрофаги.
Нейтрофилы.
Лимфоциты.
Фибробласты.
Стволовые клетки костного мозга.
Опухолевые клетки.
Остеокласты.
Другие типы клеток.
Эти клетки обладают на своей поверхности рецепторами к медиаторам.
Все медиаторы имеют цитотоксическое действие.
Влияние медиаторов на клетки различно:
Изменение клеточной подвижности.
Они вызывают альтерацию клеток: стимулируют миграцию лимфоцитов и макрофагов из крови.
Активация клеток, участвующих в воспалении.
Стимуляция пролиферации и созревания клеток.
Регуляция кооперации иммунокомпетентных клеток.
Поэтому гиперчувствительность замедленного типа характеризуется
мононуклеарной инфильтрацией.
Медиатор |
Эффект |
|
|
Миграцию ингибирующий |
Торможение миграции макрофагов, усиление |
фактор |
фагоцитоза, образование гранулем |
|
|
Фактор переноса |
Пассивный перенос гиперчувствительности |
|
|
Лимфотоксин |
Лизис клеток-мишеней |
|
|
Факторы хемотаксиса |
Хемотаксис макрофагов, моноцитов |
макрофагов, моноцитов |
|
|
|
Пролиферацию ингибирующий |
Торможение пролиферации лимфоцитов |
фактор |
|
|
|
Фактор кожной реактивности |
Вызывает воспаление в месте введения |
|
|
Интерфероны (2, β, γ) |
Активирует Т-лимфоциты киллеры, тормозит |
|
заражение клетки вирусом |
|
|
Митогенные факторы (IL-2,3,6) |
Бласт-трансформация лимфоцитов |
|
|
Гранулацитарно-моноцитарные |
Рост, дифференциация, активация |
колониестимулирующие факторы |
гранулоцитов, моноцитов |
|
|
Фактор некроза опухоли (TNFα) |
Апоптоген/антиапоптоген, стимуляция |
|
метаболического взрыва в лейкоцитах, |
|
стимулирует рост В- и T-клеток, IL-1,6, |
|
эндогенный пироген |
|
|
8. Патогенез аллергических реакций немедленного типа.