1. Антагонист фолиевой кислоты
Метотрексат
ингибирует ферменты дигидрофолатредуктазу и
тимидилатсинтетазу
нарушение образования пиримидинов и тимидина
нарушение синтеза ДНК
гибель опухолевых клеток
Метотрексат
-перорально, в/м, в/в, интратекально (при необходимости действия на ЦНС)
-хорошо распределяется в ткани ЖКТ, печень, почки, кожу
-через ГЭБ не проникает
-проявляет иммунодепрессивное действие
Применение:
-острый лимфобластный лейкоз
-рак молочной железы, легкого
-хориокарцинома
-карцинома шеи, головы
-для лечения псориаза, ревматоидного артрита, болезни Крона (малые дозы)
-Побочные эффекты:
-!!! Гепатотоксичность (цирроз печени) - при длительном применении
-нефротоксичность
-нейротоксичность (при интертекальном применении)
-диспепсия, миелосупрессия, алопеция,дерматиты
2. Антагонисты пиримидина
Фторурацил
● в клетках опухоли превращается в
5-фтор-2-дезоксиуридин-5- монофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу, что приводит к уменьшению образования тимидинмонофосфата
(основной источник тимина) и
нарушению синтеза ДНК («бестиминовая гибель»)
Антиметаболиты – направленность действия
2. Антагонисты пиримидина
Фторурацил
● в клетках опухоли превращается в
фторуридинтрифосфат,
который встраивается в РНК и нарушает функцию РНК
Фторурацил
- является пролекарством, образуя активные метаболиты (фтордезоксиурилинмонофосфат, фторуридинтрифосфат)
-вводится внутривенно или местно
-доза зависит от печеноченого фермента - дигидропиримидиндегидрогеназы
-резистентность к ЛП возникает вследствие нарушения образования активных метаболитов + из ЖКТ увеличение количества тимидилатсинтазы
-обладает высокой токсичностью в отношении ЖКТ
Применение:
-рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, пищевода, печени
-рак молочной железы, легкого
-Побочные эффекты:
-диспепсия, миелосупрессия, алопеция, дерматиты
-язвенное поражение слизистой ЖКТ
-ладонно-подошвенный синдром (дерматит (багровый цвет), покалывание и
онемение, гиперчувствительность к горячему).
Капецитабин
В печени капецетабин метаболизизируется печеночной
карбоксиэстеразой с
образованием неактивного промежуточного метаболита 5 дезокси 5 фторцитидина, который под действием
цитидиндезаминазы печени и опухолевой ткани, превращается в неактивный промежуточный продукт 5 дезокси 5 фторуридин. Далее < в опухолевой ткани 5 дезокси 5 фторуридин превращается в активный 5 фторурацил при участии
тимидинфосфорилазы, которая обнаруживается в значительных количествах в опухолевых клетках.
3. Антагонисты пурина
Меркаптопурин
-аналог пурина
-в цитоплазме за счет присоединения рибоназа → образуется
6-меркаптопуринрибозофосфат ( 6-тиоинозиновая кислота) → угнетает
глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу
(первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов) → блокирует превращение инозин-5-фосфата в аденозин-5 фосфат → нарушается образование пуринов → нарушается образование нуклеиновых кислот →
нарушается синтез ДНК и РНК → нарушение митоза (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей
3. Антагонисты пурина
Меркаптопурин
-Применение: острый лимфобластный лейкоз
острый, хронический миелолейкоз
-Побочные эффекты:
-!!! гепатотоксичность
-!!! гематотоксичность (лейкопения,
тромбоцитопения, анемия)
- диспепсия
