Лекции 5 семестр / Лекция Антибиотики 2 ЛД25

Хронология появления противотуберкулезных средств

До 1940-х годов человечество не знало действительно эффективных противотуберкулезных средств

1944 г. – выделен стрептомицин

1946 г. – открыто противотуберкулезное действие ПАСК

1952 г. – применение изониазида (разработан в 1912 г.)

1953 г. – произведен пиразинамид

1957 г. – выделен канамицин

1960 г. – произведен капреомицин

1961 г. – открыт этамбутол

1965 г. – открыт рифампицин

1970-е годы - применение рифампицина, этамбутола, капреомицина, пиразинамида, канамицина

1977 г. – применение амикацина (запатентован в 1971 г.)

Классификация по происхождению

1.Антибиотики:

•Аминогликозиды: Стрептомицин, Канамицин, Амикацин

•Антибиотики разных групп: Рифампицин, Рифабутин, Циклосерин, Капреомицин

2.Синтетические химиотерапевтические средства (ХТС):

•Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК), структурный аналог витаминв В6 – Изониазид

•Производные ГИНК - Фтивазид

•Производные аминосалициловой кислоты -

ПАСК (Натрия парааминосалицилат), БеПАСК (кальция бензамидосалицилат)

•Производные тиоамида изоникотиновой кислоты

Этионамид, Протионамид

•Производные разных химических групп: Этамбутол, Пиразинамид,

Тиоацетазон, Фторхинолоны

•Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибио-тиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

Классификация по эффективности

Группа I (гр. А) - наиболее эффективные средства:

Изониазид и его производные, Рифампицин

Группа II (гр. В) - препараты средней эффективности: Стрептомицин, Канамицин, Циклосерин, Этамбутол, Этионамид, Пиразинамид, Протионамид, фторхинолоны - Офлоксацин, Ломефлоксацин, Ципрофлоксацин Спарфлоксацин, Моксифлоксацин

Группа III (гр. С) - препараты низкой эффективности: ПАСК, Тиоацетазон

Классификация клиническая (в основе – клиническая эффективность, переносимость, резистентность микобактерий)

Основные:

•изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол,

стрептомицин, фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, ломефлоксацин)

Резервные:

•этионамид, протионамид, канамицин, амикацин, циклосерин, капреомицин, рифабутин, ПАСК

Эффективность ЛС в отношении разных популяций микобактерий

Внеклеточные: фторхинолоны, изониазид, рифампицин

Внутриклеточные: изониазид, пиразинамид, рифампицин

В казиозных очагах: пиразинамид, этамбутол, рифампицин

«Дремлющие» персистирующие формы: рифампицин, пиразинамид.

Изониазид («Тубазид») – гидразид изоникотиновой кислоты

Механизм действия: нарушает синтез миколевых кислот. Повышается проницаемость клеточной оболочки, облегчается проникновение в микобактерию ХТС. В клетке превращается в изоникотиновую кислоту, которая накапливается и конкурирует с никотинамидом. Образуется изонад, неспособный участвовать в биологическом окислении с помощью цитохрома.

Тип действия – бактерицидный.

Фармакокинетика: хорошо всасывается в ЖКТ, C max при применении внутрь 1 – 4 часа, ацетилируется с разной скоростью. Выводится с желчью и мочой. Проникает во все ткани, через ГЭБ, в казеозные очаги, в клетки. При комбинации с ПАСК метаболизм замедляется.

Форма выпуска: Табл. по 0,1, 0,15, 0,2, 0,3; р-р

100 мг/мл в ампулах по 5 мл. Пути введения: внутрь, внутрикавернозно, в/м, в/в, ингаляционно 1-3 раза в день.

Изониазид

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, рвота,

боли в области сердца, периферический неврит,

нарушение зрения, головная боль, эйфория, психоз, нарушения сна, равновесия, судороги, приступы эпилепсии, нарушения функции печени, лекарственный гепатит. Развитие устойчивости.

Противопоказания: эпилепсия, склонность к судорожным состояниям; полиомиелит в анамнезе; нарушения функции печени и/или почек; флебит.

Изониазид нарушает образование активной формы

витамина В6. Для профилактики развития невритов назначают вит. В1 и В6.

Изониазид

↓ «-»

Пиридоксаль +АТФПиридоксальфосфат +АДФ

↑ «+»

Пиридоксалькиназа

Рифампицин

Спектр широкий: микобактерии tbc ,

лепры, Гр (+) флора, в т.ч стафилококки, устойчивые к пенициллину, в больших дозах Гр (-) флора, синегнойная палочка, некоторые штаммы протея.

Механизм денйствия: тормозит синтез РНК за счѐт блокады ДНК-

зависимой РНК-полимеразы.

Тип действия: бактерицидный

Фармакокинетика: всасывается из ЖКТ, проникает в ткани, через ГЭБ в ЦНС, накапливается и задерживается в казеозных очагах на 48– 60 часов, из крови выводится с желчью, мочой, секретом бронхиальных, слѐзных желѐз ч/з 8 – 12 часов. Окрашивает

секрет в красный цвет.

Рифампицин

Вместе с Изониазидом является средством выбора при первой постановке диагноза туберкулѐз. Эффективен при любой локализации очага.

Действует и на фагоцитированные микобактерии. Возможно сочетание с любым п/tbc средством.

Побочные эффекты:

гепатотоксичность

нарушение кроветворения: лейко-и

тромбоцитопении, гемолитические анемии

диспепсии, аллергические реакции

быстро развивается привыкание