Лекции 5 семестр / Лекция Гормоны 2 ЛД25

Препараты стероидных гормонов

Лектор: Коньшина Татьяна Михайловна

кандидат медицинских наук,

доцент кафедры фармакологии

Холестерин → Прегненолон →

СТЕРОИДЫ (содержат атом углерода в определенном положении ЦППФ)

Эстрогены (С18)

Андрогены (С19) Гестагены (С21)

МКС (С21-22)

ГКС (С15)

Кора надпочечников:

клубочковый слой (наружный) - МКС

пучковый и сетчатый - ГКС

Противовоспалительные

средства

Гормоны коры надпочечников

•Глюкокортикоиды (пучковая зона):

гидрокортизон, кортикостерон

•Минералокортикоиды (клубочковая зона):

альдостерон, дезоксикортикостерон (ДОКС)

•Половые гормоны (сетчатая зона): андростерон,

эстрон, прогестерон

Глюкокортикоиды (ГК) =

= Стероидные противовоспалительные средства (СПВС)

Глюкокортикоиды (ГК)

•Природные: Кортизона ацетат, Гидрокортизона ацетат и гемисукцинат

•Синтетические:

1)Без галогена (дегидрированные):

Преднизолон (г/хл, гемисукцинат), Метилпреднизолон, Будесонид – мазь, ингаляции

2)Монофторированные: Дексаметазон ( и

его соли), Триамцинолон (Кеналог), Бетаметазон - мазь, Флунизолид (Ингакорт) – ингаляц.

глюкокортикоиды

Механизм действия ГК

3) Дифторированные:

Синафлан (флуоцинолона ацетонид), Флуметазона пивалат (лоринден) - мази

4) Трифторированные: Флутиказон

(мазь, аэрозоль)

5) Хлорированные:

Беклометазон ( аэрозоли – Бекотид, Бекломед)

Мометазон (Назонекс, Элоком)

Виды глюкокортикоидной терапии:

1. Заместительная

Восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме;

2. Супрессивная

Подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ;

3. Патогенетическая

Использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов

Отличие СПВС от НПВС:

I.Являются более мощными стабилизаторами клеточных и субклеточных мембран, т.к. ингибируют ф.ФЛ-азу А2;

II.↓образование не только ПГ, но и лейкотриенов, ↓проникновение в очаг иммунных клеток, не дают нормэргическому воспалению

перейти в иммунное –гиперэргическое;

III. Являются антианаболическими препаратами – более мощно, чем НПВС, подавляют развитие соединительной ткани;

IV. Сочетают противовоспалительное действие с противоаллергическим и иммунодепрессивным –высокоэффективны при иммунном

воспалении

Механизм противовоспалительного эффекта

Альтерация. Уменьшают повреждение тканей.

Блокируют фосфолипазу А2, стабилизуруют клеточные мембраны.

Стабилизируют мембраны лизосом, ↓ выброс лизосомальных ферментов (коллагеназы, эластазы)

↓образование антител и иммунных комплексов, осаждение их на мембранах клеток.

↓образование свободных радикалов.Экссудация. Уменьшают развитие отёка.

↓образования ПГЕ, ПЦ, Лейкотриенов- ↓ проницаемость сосудов для жидкой части крови, моноцитов, грануло- и лимфоцитов;

стабилизируют мембраны тучных клеток, ↓ дегрануляцию тучных клеток, ↓образование и выброс гистамина, серотонина, ↓ их влияние на сосуды;

блокируют ф. гиалуронидазу, ↑ содержание гиалуроновой кислоты в стенках сосудов, ↓их проницаемость.

Пролиферация. Уменьшают формирование рубца.

↓миграцию в очаг клеточных элементов.Тормозят деление фибробластов,

Подавляют синтез белков, кислых мукополисахаридов.↓фибриноидную стадию воспаления, развитие гиалиноза.↓ образование гранулёмы.

Противоаллергическое действие ГК

1.↓ миграцию стволовой клетки : ↓ продукцию лимфо- и моноцитов

2.↓ фагоцитоз: ↓проникновение моноцитов в очаг и превращение их в макрофаги, ↓захват антигена, его переработку и ↓ выработку ИЛ-1;

3.↓гуморальный иммунитет: ↓ лимфоидную ткань, ↓ пролиферацию В- лимфоцитов, в >дозах ↓ образование антител (ИГ), ↓синтез и блокируют Fс рецепторы на поверхности тучных клеток; ↓посадку антител на эти рецепторы;

•↓ дегрануляцию тучных клеток, ↓ выброс гистамина, ↑его распад;

•↓ образование лейкотриенов;

•↓ образование комплемента;

•↓воспалительный процесс, деструкцию тканей;

↓ развитие аллергий (РГНТ);

Противошоковое действие ГК

•↑АД

•↓выброс, но↑распад гистамина.

•↑чувствительность рецепторов к катехоламинам.

•Нормализуют микроциркуляцию.

•Улучшают АВ проводимость, ↑ частоту сердечных сокращений. Спазмируют сосуды

•↑ОЦК

Влияние на кроветворение

↑количество ретикулоцитов и эритроцитов

↑количество нейтрофилов

↓количество эозинофилов

↓количество лимфоцитов, ↓масса тимуса, лимфоидной ткани.

Повышают процесс свертывания крови

Механизм

иммунодеп

рессивного действия ГК

Влияние ГК на обмен веществ

• Белковый:

↓ синтез белков (антианаболическое действие) – в большинстве органов; ↑распад белков (катаболическое действие);

но ↑ синтез белков в печени, ↑ синтез гликогена, факторов свертывания крови, эритропоэтина в почках, сурфактанта в легких, липомодулина, гистаминазы, инсулиназы

Влияние ГК на обмен веществ

Жировой: вызывают перераспределение жира по буйволиному типу, вызывают синдром Иценко-Кушинга (кушингоидизм)

Водно-минеральный: ↑реабсорбцию в почках натрия и воды, ↑ОЦК, ↑ выведение из организма калия и кальция.

Влияние ГК на обмен веществ

Углеводный: ↑ содержание глюкозы в крови (гипергликемия)

Угнетают гексокиназу, ↑отложение гликогена в печени.

Активируют в печени процесс глюконеогенеза (образование глюкозы из аминокислот)

↓усвоение глюкозы тканями

Снижают секрецию инсулина и повышают его распад

Возможна глюкозурия и развитие стероидного сахарного диабета

Показания к использованию ГК

•1. Как средства заместительной терапии при острой и хронической недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона, кровоизлияния, травмы, опухоли надпочечников)

При заместительной терапии используют физиологические

концентрации ГК с соблюдением естественных биоритмов: 2/3 сут. дозы утром, 1/3 – днём.

Остальные показания – не специфические - требуется создания концентраций ГК выше физиологических, что приводит к множеству побочных

эффектов

•2. Тяжелые состояния, опасные для жизни (шок, коллапс, гипоксия, отек легких, отек мозга, травмы мозга, интоксикации, укусы змей, насекомых)

Показания к использованию ГК

3.РГНТ – анафилактический шок, отек Квинке, ринит, конъюнктивит, крапивница бронхиальная астма и др.

4.РГЗТ в качестве иммунодепрессантов

- пересадка органов и тканей;

5. РГЗТ в качестве иммунодепрессивного + противовоспалительного средства:

воспалительные заболевания, протекающие как аутоиммунные -

- коллагенозы (ревматоидный артрит, СКВ, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Бехтерева)

Отличие синтетических препаратов ГК от естественных (гидрокортизона)

По фармакокинетике:

Введение в структуру ГК 2-х атомов F или атома Сl препятствует всасыванию препаратов через кожу, слизистые, дыхательные пути: Флуоцинолон используются местно (мазь «Синалар»)

Беклометазон ингаляционно (аэрозоль Бекломед)

Дегидрированные и монофторированные ГК меньше связываются белками плазмы – действуют быстрее; медленнее метаболизируют и выводятся - действуют > длительно;

По фармакодинамике:

Гидрокортизон полностью сохраняет свойства естественных ГК гормонов, является средством выбора при заместительной терапии.

Синтетические ГК меньше влияют на минеральный обмен веществ и сильнее на углеводный и белковый, более важны как средства неспецифической терапии;

Показания к использованию ГК

-гепатиты (кроме вирусного)

-дерматиты, экзема, нейродермит

-язвенный колит

-гломерулонефрит

6.Профилактика избыточного рубцевания: пластическая хирургия,

офтальмохирургия, воспалительные заболевания глаз (кератиты, ириты, иридоциклиты)

7.Патологическое разрастание соединительной ткани при циррозе печени,

склерозе почек, пневмосклерозе

8.В гематологии – острый лейкоз, миелолейкоз, лимфогрануломатоз, анемии гипопластические

9.Острые и хронические интоксикации (↑ синтез ферментов печени, ↑ детоксицирующие её свойства)

Побочные эффекты СПВС

•«Синдром отмены» -надпочечниковая недостаточность Профилактика – постепенное ↓ дозы и применение препарата АКТГ - тетракозактида

•Стероидная гипертония, отеки, гипо-К-емия (результат вмешательства в водно-солевой обмен, коррекция –препараты К), отеки, пастозность

•Остеопороз, переломы, нарушение синтеза белковой матрицы кости,

задержка роста у детей

•Стероидный диабет

•Мышечная слабость, снижение мышечной массы, истончение кожи, стрии, изъязвление слизистых

•Ульцерогенное действие, «немые» язвы в желудке и кишечнике ↓ их заживления (результат ↓ синтеза ПГЕ и а/анаболического действия)

•Кушингоидизм, липодистрофия

Сравнительная активность ГК при системном введении

А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009

АКТГ (кортикотропин) - стимулятор коры надпочечников. В большей степени образование глюкокортикоидов, в меньшей - минералокортикоидов и половых гормонов.

Ф-Д: за счет синтеза белка (цАМФ-зависимая активация) вызывает гиперплазию коркового вещества надпочечников, синтез холестерина и скорость образования прегненолона из холестерина.

Вненадпочечниковые эффекты АКТГ - стимуляция липолиза, увеличение секреции инсулина и соматотропина, накопление гликогена в клетках мышечной ткани, усиление пигментации.

Препараты АКТГ:

(гормона передней доли гипофиза)

1. Кортикотропин - из гипофиза свиней – в/м 3-4 раза в день

2. Кортикотропин –цинк сульфат - в/м 1раз в день

3. Тетракозактид (Синактен-депо) – синтетический аналог АКТГ

АКТГ (кортикотропин; тетракозактрин)

кортикотропин

Активация аденилатциклазы

Увеличение содержания цАМФ

Увеличение превращения холестерина в кортикостероиды

Показания к применению препаратов АКТГ:

1. С целью заместительной терапии при недостатке выработки АКТГ (при опухолях, повреждениях гипофиза)

2. Длительная глюкокортикоидная терапия с целью профилактики «синдрома отмены»

3. С диагностической целью для выявления функциональной активности гипоталамогипофизарно –надпочечниковой системы

Побочные эффекты препаратов АКТГ:

- Аллергии

-Опасность истощения коры надпочечников при длительном применении

-Вызывает такие же побочные эффекты, как и глюкокортикоиды:

•Артериальная гипертензия;

•Задержка жидкости в организме;

•Гипергликемия;

•Катаболическое действие на белковый обмен;

•Бессонница и др.

Препараты минералокортикоидов

Флудрокортизон

гормон

Проникают в клетки органов-мишеней, достигает ядер клеток. Вызывает экспрессию генов, которые обеспечивают

синтез пермеаз (переносчиков Na+ и K+) в почечных канальцах, Na+ -

реабсорбируется, за ним –вода, K+ - секретируется, задерживают экскрецию

Nа, Сl и Н2О - ↑ ОЦК; усиливают выведение с мочой ионов К, Н, Мg и аммония;

Способствуют поляризации мембран клеток,

↑ чувствительность АР сердца и сосудов к КА, ХР клеток скелетной мускулатуры к АХ

Механизм действия минералокортикоидов

Клетка эпителия почечного канальца

Гормон альдостерон

Показания к применению минералокортикоидов :

1.С заместительной целью при надпочечниковой недостаточности -Аддисонова (бронзовая) болезнь,

2.С целью неспецифической терапии:

при гипотония с гиповолемией

при миастении, адинамии, общей мышечной слабости

Формы выпуска дезоксикортона: табл. (под язык)

в/м инъекции 1раз в 3дня

Антагонист альдостерона - спиронолактон - диуретик.

Половые гормоны (тестостерон, эстрадиол, прогестерон)

•Способствуют формированию мужского и женского организма, в т.ч. формированию вторичных половых признаков, сексуальности, способности к зачатию, вынашиванию и рождению плода

•Регуляция их выработки осуществляется на уровне гипоталямо – гипофизарной системы гонадотропными гормонами по принципу «-» обратной связи

1.Фолликулостимулирующий (ФСГ)

Умужчин способствует развитию и эпителизации семенных канатиков, активирует

сперматогенез

Уженщин стимулирует рост и созревание фолликулов, синтез в них эстрадиола

2.Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Умужчин способствует синтезу андрогенов

Уженщин стимулирует овуляцию, способствует образованию желтого тела и синтезу

прогестерона

Пр-ты мужских половых гормонов

Эффекты:

Андрогенное действие (развитие половых органов, вторичных половых признаков, регуляция сперматогенеза, полового влечения)

Анаболическое действие (повышение синтеза белка, реабсорбции в почках воды, Ca, Cl, Na, N, P, уменьшение катаболизма аминокислот, увеличение роста скелетных мышц, миокарда, роста и кальцификации костей, регенерации, эритропоэза.

Андрогенные препараты

•Естественные:

•Тестостерона пропионат (в/м 1 раз в день)

•Тестэнат (в/м 1 раз в 2 недели)

•Полусинтетические:

•Метилтестостерон (табл. под язык, менее активный)

Препараты мужских половых гормонов (андрогены)

Показания к применению:

•Заместительная терапия (при гипогонадизме): задержка полового развития (инфантилизм), отставание роста; кастрация (удаление яичек), ранний климакс у мужчин;

Остеопороз у мужчин

Ингибирующая терапия:

у женщин рак молочной железы

(при сохранении менструального цикла), дисфункциональные маточные кровотечения, нарушения климактерического периода

Побочные эффекты андрогенов:

Умужчин:

•Повышенное половое возбуждение;

•Гепатотоксичность, отеки;

•Преждевременное закрытие эпифизов костей (остановка роста);

•Олигоспермия; Снижение объема эякулята;

•Частые и продолжительные эрекции

Уженщин:

•Явления маскулинизации; Атрофия молочных желез

Противопоказания:

•Аденома и рак предстательной железы;

•Беременность; Печеночная недостаточность;

•Пожилой возраст (мужчины);

•Детский возраст (мальчики – до начала полового созревания); онкологические заболевания

Побочные эффекты:

• Гормональные нарушения - импотенция, расстройства менструального цикла (по принципу «-» обратной связи ↓гонадотропных гормонов),

•Аменорея и вирилизация у женщин (избыточный рост волос по мужскому типу, огрубление голоса);

•Гинекомастия, гипертрофия предстательной железы;

•Повышенная возбудимость, агрессивность;

•Аллергические реакции;

•Диспептические явления;

•Гепатотоксичность

•У детей – остановка роста

(закрытие зон роста костей)

Противопоказания:

•Индивидуальная непереносимость;

•Беременность, лактация;

•Нарушения функций печени и почек;

•Рак предстательной железы, рак и предраковые изаболевания др. органов. Запрещены в спорте.

Антагонисты андрогенов:

Блокаторы андрогенных рецепторов –

блокируют рецепторы тестостерона, уменьшают его действие, сперматогенез, половое влечение, препятствуют гипертрофии предстательной железы.

Анаболические стероиды

• Метандиенон (Метандростенолон) -внутрь;

• Нандролон деканоат (Ретаболил в/м, действует до 3 недель.), фенилпропионат Феноболин – в/м , действует 7 –

15 дней.;

•Силаболин –в/м; метиландростендиол – под язык.

•Активация синтеза белка скелетных мышц;

•Усиление усвоения N, S, P, Ca – реализуется только при адекватном поступлении питательных веществ.

Показания к применению:

•Нарушения белкового обмена при хронических заболеваниях;

•Мышечная дистрофия; кахексия, астения, вяло заживающие раны, переломы, длительная терапия глюкокортикоидами

•Апластические анемии;

•Постменопаузный остеопороз

Антагонисты андрогенов

•Ципротерона ацетат (андрокур), Флутамид (конкурентные антагонисты рецепторов тестостерона);

•Финастерид (ингибитор 5 -редуктазы)

Ингибиторы 5-α-редуктазы (угнетающие превращение тестостерона в дигидротестостерон)

Финастерид

Андростендион

↓

Тестостерон

↓ ← 5а редуктаза

Дигидротестостерон

Циклические изменения в органах репродуктивной системы женщины в течение

овуляторного менструального цикла:

а — секреция гормонов гипофиза (ФСГ —фолликуло- стимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон, Прл — пролактин); б — изменения в яичнике

(1, 2, 3 — стадии созревания фолликула, 4 — овуляция, 5, 6, 7 —стадии развития желтого тела); в — концентрация рецепторов эстрадиола (красная линия) и прогестерона (синяя линия) в эндометрии; г — морфологические измене-

ния в эндометрии; д -клеточный состав влагалищного мазка

(окраска по Папаниколау);

е — базальная температура;

ж — тягучесть шеечной слизи (длина нити,

образованной растянутой слизью).

Препараты женских половых гормонов

Эстрогенные

Гестагенные

Препараты эстрогенов

1. Стероидной структуры: Природные:

Эстрадиола валерат, бензоат (внутрь, дермально, назально) и дипропионат (в/м 1 раз в 2-4 дня)

Эстрон (Фолликулин) – снят; Эстрогены конъюгированные – смесь природных (Премарин, Гормоплекс)

Синтетические

Этинилэстрадиол (внутрь, в 50 раз активнее эстрадиола)

Эстриол (Овестен) – внутрь, вагинально

2. Нестероидной структуры: Гексестрол (Синэстрол) - внутрь и в/м

Диэтилстильбэстрол

Эффекты эстрогенных препаратов

Развитие вторичных половых признаков

Пролиферация эпителия в эндометрии, шейке матки, трубах, протоках молочных желёз

↑ чувствительности матки и труб к окситоцину и др. возбуждающим веществам

↑ утилизации глюкозы, ↑ в крови ЛПВП и ↓холестерина, ↑ кальцификации кости, задержка в организме NaCl и Н2О

↑ настроения

Действуют через эстрогеновые рецепторы, в ЦНС это приводит к