Занятие №14 +

Клинически и морфологически неоднородная группа болезней, основой которых является первично возникающая в коже злокачественная пролиферация лимфоцитов. ²

--Эпидемиология--

Составляют 1–2% среди всех кожных заболеваний В 60–65% случаев имеют Т-клеточное происхождение

Т-лимфомы – 65% всех лимфом кожи, В-лимфомы – 25%, неклассифицируемые – 10% ²

Наиболее часто регистрируются у пожилых людей, но отмечаются даже у детей ² Мужчины болеют в 1,5–2 раза чаще ²

Обычно возникают после 40 лет, но отмечается тенденция к росту заболеваемости среди молодых и детей

--Распределение лимфоцитов в коже--

Т-лимфоциты: преимущественно в эпидермисе и верхних слоях дермы ² В-лимфоциты: в средних и глубоких слоях дермы ² Т-клеточные опухоли занимают верхние слои дермы ²

В-лимфопролиферативные процессы возникают в глубоких слоях, не носят эпидермотропный характер ²

--Т-клеточные лимфомы кожи (ткл)--

-этиология и патогенез-

Этиология не выяснена. Рассматриваются: ²

Ретровирусы, подобные лимфотропному вирусу человека I типа (HTLV-I), вызывающему Т-клеточную лейкемию взрослых

Ретровирус С – связывают с грибовидным микозом; обнаруживается в коже, периферической крови, клетках Лангерганса

Антитела к HTLV-I выявляются у многих больных грибовидным микозом

Роль наследственных факторов: ²

Антигены гистосовместимости В-5 и В-35 – часто при высокой степени малигнизации А-10 – при менее агрессивном течении В-8 – при эритродермической форме грибовидного микоза

Длительно протекающие хронические дерматозы (нейродермит, атопический дерматит, псориаз) способствуют длительной персистенции лимфоцитов в воспалительных инфильтратах, что в условиях нарушения иммунного надзора может способствовать появлению клона злокачественных лимфоцитов. ²

Другие факторы: ионизирующая радиация, УФ-излучение, химические соединения с канцерогенными свойствами, аллергены – могут активировать протоонкогены или

инактивировать гены опухолевой супрессии. ²

-иммунопатогенез-

Осуществляется в коже лимфоцитами и клетками микроокружения (кератиноцитами и клетками Лангерганса). При хронической антигенной стимуляции уровень рециркуляции лимфоцитов усиливается в 10 раз и более, что повышает риск появления мутантного клона. ²

При ТКЛ преобладает пролиферация Т-хелперных лимфоцитов, длительно сохраняющих функции здоровых клеток. Их мембраны экспрессируют лимфоцитарный антиген, ассоциированный с кожей (аффинитет к коже). При увеличении опухолевого клона функциональные свойства теряются, появляется ядерный антиген пролиферирующих клеток (Ki-67 – маркер злокачественности), инактивируются гены опухолевой супрессии

(Р-53). ²

Клетки Лангерганса представляют антигенную информацию Т-лимфоцитам, влияют на их дифференцировку и пролиферацию, синтезируют цитокины (ИЛ-6). При длительной антигенной стимуляции их число и функциональная полноценность снижаются → нарушение иммунного надзора → выживание злокачественного клона. ²

Кератиноциты усиливают активность клеток Лангерганса по представлению антигенов, синтезируют ИЛ-1 (идентичен ЭТАФ). ИЛ-1 активирует Т-лимфоциты, вызывает их приток к очагам поражения с экзоцитозом в эпидермис (вплоть до микроабсцессов Потрие). Стимулированные ИЛ-1 лимфоциты синтезируют ИЛ-2 (фактор Т-клеточного роста) – ключевой цитокин в патогенезе ТКЛ. ²

-классификация-

По степени злокачественности (модифицированная Кильская классификация): ²

I степень – низкая

II степень – средняя

III степень – высокая

В 2005 г. опубликована классификация ВОЗ и Европейской организации по исследованию и лечению рака.

-грибовидный микоз-

Наиболее распространённая форма ТКЛ. Течёт благоприятно, медленно прогрессируя в течение ряда лет или десятилетий.

Формы: ² ³

Классическая (трёхстадийная)

Эритродермическая (синдром Сезари)

Обезглавленная (начинающаяся сразу с опухолей)

Классическая форма – низкая или средняя степень злокачественности (ТКЛ I–II). ²

I стадия – эритематозно-сквамозная (премикотическая): ²

Напоминает экзему, себорейный дерматит, бляшечный парапсориаз ³ Эритематозные пятна различных размеров на туловище и конечностях Сильный зуд Высыпания могут существовать годами и спонтанно исчезать ²

Диагностические критерии: упорный зуд несмотря на лечение, необычность высыпаний, возраст обычно старше 50 лет ² Подкожные лимфоузлы обычно интактны ²

II стадия – инфильтративно-бляшечная: ²

Формируются инфильтрированные бляшки на месте пятнистых высыпаний и на здоровой коже Резко очерченные, тёмно-красные с буроватым оттенком

Консистенция «толстого картона» Поверхность может быть влажной, особенно характерна лихенификация Зуд усиливается ³

Характерно центральное рассасывание с формированием кольцевидной формы ³ Может быть лимфаденопатия ² Подкожные лимфоузлы вовлекаются не всегда ³

III стадия – опухолевая: ²

Безболезненные опухоли плотно-эластической консистенции жёлто-красного цвета Вид напоминает шляпки грибов ² Могут появляться повсеместно: на бляшках и на неизменённой коже ² ³

Лимфоузлы, как правило, увеличены ³ Появление опухолей свидетельствует о метастазировании в лимфоузлы и висцеральные органы ²

Экстракутанные поражения: лимфоузлы, селезёнка, печень, лёгкие (от 15 до 100%, в среднем 72%) ²

В периферической крови: лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз, эозинофилия, увеличение СОЭ Опухоли эрозируются или изъязвляются

Средняя продолжительность жизни от момента диагноза – 7,2–8 лет. ²

Пойкилодермический вариант: очаги эритемы с умеренным шелушением, участками гипо- и гиперпигментации, телеангиэктазиями, истончением эпидермиса. Локализация: внутренняя поверхность плеч, локтевых суставов, предплечий, подмышечные ямки,

тазовый пояс, бёдра, голени; у женщин – молочные железы. На поздних стадиях – папулы, бляшки, опухоли, иногда универсальное поражение.

Эритродермическая форма (синдром Сезари): ²

Стремительное развитие эритродермии (1–2 мес), обычно без предшествующих высыпаний Неукротимый зуд, отёчность, универсальная гиперемия, мощное крупнопластинчатое шелушение

Ладонно-подошвенный гиперкератоз и диффузное поредение волос Все группы лимфоузлов резко увеличены Лейкоцитоз более 15 000–20 000 клеток/мм³

В лимфоцитограммах – не менее 10% клеток Сезари (малигнизированные Т-хелперы с церебриформными ядрами со складчатой поверхностью и глубокими инвагинациями)

Летальный исход через 2–4 года ²

Встречается в 2% случаев

Обезглавленная форма: ²

Внезапное появление опухолей без предшествующих высыпаний Высокая степень малигнизации (ТКЛ-III)

Расценивается как проявление лимфосаркомы Летальный исход в течение 1 года

Гистология: ²

Ранние стадии: акантоз с широкими отростками, гиперплазия и уплотнение базальных кератиноцитов, вакуольная дистрофия базальных клеток, атипичные митозы в разных слоях эпидермиса, эпидермотропизм инфильтрата. В дерме – небольшие периваскулярные инфильтраты. Единичные «микозные» клетки с гиперхромными ядрами.

II стадия: усиление дермального инфильтрата и эпидермотропизма, микроабсцессы Потрие в эпидермисе.

III стадия: акантоз массивный или незначительный (атрофия эпидермиса), множественные микроабсцессы Потрие, пролиферат занимает всю дерму и проникает в подкожную клетчатку, становится мономорфным, преобладают бластные формы лимфоцитов.

-лимфоматоидный папулёз-

Встречается в 11% случаев. Характеризуется высыпаниями лентикулярных воспалительных узелков, рассеянно или группами, обычно на конечностях. Часть подвергается центральному некрозу (напоминает папуло-некротический туберкулёз). Элементы могут спонтанно разрешаться, но всегда рецидивируют. Со временем количество увеличивается, появляется склонность к распаду, формируются опухоли.

Несмотря на распространённое поражение, общее состояние многие годы удовлетворительное. Течение 2–3 десятилетия и более, но в конце концов – генерализация.

--В-клеточные лимфомы кожи (вкл)--

Характеризуются быстро прогрессирующим поражением кожи, лимфоузлов и внутренних органов. Опухолевые В-лимфоциты длительно сохраняют способность к дифференцировке в плазматические клетки. В-клетки не обладают эпидермотропизмом, находятся в сетчатом слое дермы. ²

-типы вкл кожи-

Первый тип: ²

Возникает у всех возрастных групп, пик – пожилой возраст Одинаково часто у мужчин и женщин Бляшечные и узловатые элементы Относительно доброкачественное течение Озлокачествление через 20–30 лет

Бляшечная форма (первичный ретикулёз кожи): светло-коричневые или жёлто-розовые пятна округлых очертаний с фолликулярным рисунком → постепенно инфильтрируются в бляшки с мелкопластинчатым шелушением. Локализация: лицо, туловище, конечности. На лице может формироваться facies leonina. Бляшки трансформируются в полушаровидные узлы, которые распадаются с образованием глубоких легко кровоточащих язв.

Узловатая форма: несколько узлов на здоровой коже без предшествующих пятен и бляшек. Узлы плотные, жёлтые или коричневатые, гладкие, 2–5 см. Часто регрессируют с атрофией и гиперпигментацией, без субъективных ощущений. При прогрессировании становятся многочисленными и увеличиваются.

Второй тип (более злокачественный): ²

Протекает как узловатая форма первичного ретикулёза (стадия II) или

ретикулосаркоматоз Готтрона

В-клетки с меньшей степенью дифференцировки

Апогей через 2–5 лет

Несколько крупных узлов 3–5 см, тёмно-красных, плотноэластических, со слабым шелушением

При прогрессировании – диссеминация, проникновение в лимфоузлы и внутренние органы

Третий тип: ²

Максимально выраженная малигнизация, преобладают иммунобласты

Глубокий узел синюшно-багрового цвета, 3–5 см

Через 3–6 мес – диссеминация многочисленных узлов

Лимфаденопатия, распад опухолей

Продолжительность болезни 1–2 года

В-клеточная лимфома нижних конечностей (крупноклеточная): чаще у пожилых;

подкожные узлы, иногда изъязвляющиеся; менее благоприятное течение.

Гистология: инфильтраты из В-лимфоцитов разной степени злокачественности. При бляшечной форме – лимфоциты, много гистиоцитов и фибробластов, немного лимфобластов. При узловатых высыпаниях – преобладают иммунобласты. ²

--Диагностика лимфом кожи--

Морфологический метод (наиболее доступный)

Иммуногистохимический: определение фенотипа (Т- или В-), степени зрелости, темпа пролиферации Молекулярно-генетические (ПЦР): определение клональности

Оценка типа высыпаний (пятна, бляшки, опухоли), скорости появления ² Рентгенологические и томографические исследования ² Клинические и биохимические параметры крови ² Состояние лимфоузлов ²

Исследование костного мозга оправдано только при нахождении опухолевых клеток в лимфоузлах и/или крови ²

--Дифференциальный диагноз--

Эритематозная стадия: экзема, нейродермит, токсикодермия, васкулит, псориаз, лимфоидная инфильтрация кожи Бляшечная и опухолевая стадии: лимфоцитома, саркоидоз, бляшки псориаза,

вторичные поражения кожи при хроническом лимфолейкозе и неходжкинской лимфоме

--Лечение ткл--

Ранние стадии (без лимфаденопатии): ²

Наружные кортикостероиды (производные преднизолона, бетаметазона, дексаметазона)

Фотохимиотерапия (ПУВА-терапия)

Электронно-лучевая терапия Интерлейкины Ароматические ретиноиды

ПУВА-терапия: 8-метоксипсорален 0,6 мг/кг внутрь за 2 ч до облучения. Облучение начиная с 0,25–1,0 Дж/см², увеличивая дозу через каждые 2–3 процедуры на 0,5 Дж/см². Курс 30–35 процедур. ²

В опухолевой стадии и при эритродермии эффективность ПУВА снижается из-за глубокого расположения пролиферата. Комбинированные методы: ПУВА + цитостатик (проспидин), ПУВА + интерферон, ПУВА + ретиноиды (реПУВА-терапия). ²

Интерфероны (α, β, γ): высокие (50 МU/м²) или низкие (3 МU/м²) дозы 3 раза в неделю. Длительность ремиссии 5–10 мес. Препараты: роферон, реаферон (α-2а), интрон-А (α-2β). Более эффективны комбинации: интерфероны + ПУВА, интерфероны + цитостатики, интерфероны + ретиноиды. ²

Электронно-лучевая терапия (ЭЛТ): локально или тотально. Бетатрон или линейный ускоритель 6–10 МэВ, 1–4 раза в неделю, доза 1–6 Грей, курсовая доза 30–40 Грей. Воздействует на всю глубину кожи (до 10–20 мм). Побочные эффекты: дерматиты, атрофия кожи, алопеция, сухость кожи. ²

Фотоферез (экстракорпоральная фотохимиотерапия): пероральный приём псоралена с экстракорпоральным УФА-облучением периферической крови (своеобразная «вакцинация» против опухолевых лимфоцитов). ²

Ароматические ретиноиды (13-цис-ретиноевая кислота, изотретиноин, этретинат): 0,5–1 мг/кг в течение 2–3 мес. Более эффективна комбинация с ПУВА (реПУВА). ²

Монохимиотерапия: ²

Алкилирующие препараты: циклофосфан (200 мг/день, на курс 3–8 г), эмбихин, проспидин (100–200 мг в/м, на курс 3–4 г), спиробромин Винкалкалоиды: винкристин (1 мг в/в 1 раз/нед в течение 4–6 нед), винбластин, этопозид

Антиметаболиты: метотрексат (2,5–5 мг/день внутрь или 5–20 мг в/м 1 раз/нед, на курс

100–250 мг)

Противоопухолевые антибиотики: адриамицин (30–50 мг в/в 1 раз/нед в течение 4 нед), брунеомицин Производные платины: цисплатин

Кортикостероиды: преднизолон 20–40 мг/день (усиливает противоопухолевое действие)

Полихимиотерапия (поздние стадии, высокая степень злокачественности): ²

Схема 1: проспидин 100 мг в/м (на курс 3–4 г) + винкристин 1 мг в/в 1 раз/нед 4 нед + преднизолон 20–30 мг/день 3 нед со снижением по 2,5 мг/день Схема 2: циклофосфан 600 мг в/м 1 раз/нед + винкристин 1 мг в/в 1 раз/нед + преднизолон 20–30 мг/день 2–3 нед со снижением При эффективности – повторение 3–4 раза с перерывами

Лечение ВКЛ: ²

Бляшечная форма: ЭЛТ с суммарными дозами 30–40 Гр Узловатая форма: полихимиотерапия (ЦВП – циклофосфан, винкристин, преднизолон или ЦАВП – + адриамицин)

Общие принципы лечения лимфом кожи:

Динамическое наблюдение онколога В начальных стадиях – лечение у дерматолога в КВД

При прогрессировании – стационарное лечение в онкологическом стационаре Эритематозная стадия: общеукрепляющие и неспецифические иммуностимуляторы (интерферон-α-2а)

Бляшечная стадия: проспидин (или циклофосфан, хлорбутин, метотрексат, блеомицин) + преднизолон; повторный курс через 3–6 мес Опухолевая стадия: полихимиотерапия, лучевая или ЭЛТ на опухоли

---САРКОМА КАПОШИ---

Мультицентричный злокачественный опухолевый процесс, развивающийся из эндотелия кровеносных сосудов в коже и внутренних органах.

Синонимы: идиопатическая геморрагическая саркома, мультицентрическая ангиосаркома, ангиоретикулоэндотелиома, ангиофибробластический ретикулёз (болезнь Капоши). ³

--Патогенез--

Предполагается связь с человеческим герпесвирусом 8 типа (HHV-8), содержащим последовательности, гомологичные двум онкогенным герпесвирусам (герпесвирус саймири и вирус Эпштейна–Барр), а также последовательностям генов человека, контролирующих пролиферацию клеток.

--Клинические типы--

-классический тип-

Преимущественно у жителей Центральной Европы, Италии и России Обычно у лиц 60–70 лет Мужчины болеют в 9–15 раз чаще

Начало: пятна, узелки, бляшки или узлы фиолетового цвета на стопах и голенях (95% случаев), реже – гениталии, кисти, ушные раковины, слизистые оболочки ³

Первоначально: красно-фиолетовые или красно-коричневые пятна неправильной формы с чёткими краями → папулы, массивные бляшки или узлы

На фоне очагов: гиперкератоз, веррукозные разрастания, геморрагии, телеангиэктазии, иногда пузыри; на месте регрессировавших элементов – пигментация или рубцовая атрофия Кожа уплотнена, отёчна, синюшного цвета (иногда первое проявление)

При длительном течении – очаги на симметричных участках Зуд или жжение редко; боль при изъязвлении

Регионарные лимфоузлы часто вовлечены (обычно реактивный, а не неопластический характер)

Слизистые оболочки рта и половых органов вовлекаются часто В терминальной стадии: пищеварительный тракт, лёгкие, печень, селезёнка, сердце В ряде случаев – внутренние органы и кости ³

-эндемический тип-

У жителей Центральной Африки Чаще в раннем детском возрасте

Минимальные кожные проявления, высокая частота поражения внутренних органов и глубоких лимфоузлов

-эпидемический тип-

Ассоциирован с ВИЧ-инфекцией

-иммуносупрессивный тип-

Ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями или трансплантацией органов Возникает при длительном приёме глюкокортикостероидов

Повышена частота других злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний

--Течение--

Острая форма: чаще в молодом или очень пожилом возрасте. Бурное начало, прогрессирующее течение, выраженная интоксикация, высокая температура, генерализация кожных проявлений, увеличение лимфоузлов, поражение внутренних органов. Срок жизни от 2 мес до 2 лет. Летальный исход на фоне генерализации, интоксикации и кахексии.

Подострая форма: менее выраженные проявления, более медленное прогрессирование, летальный исход в среднем в течение 2–5 лет.

Хроническая форма: наиболее частая. Относительно доброкачественное течение, медленное прогрессирование, ограниченный характер поражения, длительность до 15–20 лет. На поздних сроках – узлы на коже, поражение лимфоузлов и внутренних органов.