Вопрос 1. Сахарный диабет (СД), его определение и классификация. Экспериментальные модели СД. Этиология и патогенез СД 1 типа. Роль вирусов и аутоиммунных процессов в поражении бета-клеток. Стадии течения СД 1 типа, их критерии.

1. Определение сахарного диабета Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

2. Классификация сд (согласно воз и ada)

• Сахарный диабет 1 типа: Обусловлен абсолютным дефицитом инсулина вследствие аутоиммунной или идиопатической деструкции β-клеток поджелудочной железы.

• Сахарный диабет 2 типа: Обусловлен сочетанием резистентности периферических тканей к инсулину и относительной инсулиновой недостаточности (нарушенной секреции).

• Другие специфические типы диабета:

  • Генетические дефекты функции β-клеток (MODY-диабет).

  • Генетические дефекты действия инсулина.

  • Болезни экзокринной части поджелудочной железы (панкреатит, травма).

  • Эндокринопатии (акромегалия, синдром Кушинга, феохромоцитома).

  • Диабет, индуцированный лекарствами или химикатами (глюкокортикоиды).

  • Инфекции (врожденная краснуха, цитомегаловирус).

  • Необычные формы иммуноопосредованного диабета.

• Гестационный сахарный диабет: Диабет, впервые выявленный во время беременности.

3. Экспериментальные модели сахарного диабета

• Химическая деструкция β-клеток: Введение аллоксана или стрептозотоцина животным вызывает некроз β-клеток и развитие диабета, подобного СД 1 типа.

• Спонтанные генетические модели: Линии мышей (NOD-мыши) и крыс (BB-крысы), у которых спонтанно развивается аутоиммунный инсулит и диабет, аналогичный СД 1 типа у человека.

• Модели инсулинорезистентности и ожирения: Мыши с генетическими дефектами (ob/ob, db/db мыши) или животные, получающие высококалорийную диету, служат моделями для изучения СД 2 типа и метаболического синдрома.

4. Этиология и патогенез СД 1 типа В основе СД 1 типа лежит прогрессирующая иммуноопосредованная деструкция β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, приводящая к абсолютному дефициту инсулина. Этиология является многофакторной, включающей генетическую предрасположенность и факторы внешней среды.

5. Роль вирусов и аутоиммунных процессов в поражении β-клеток

• Генетическая предрасположенность: Ассоциирована с генами HLA-системы (особенно HLA-DR3 и HLA-DR4), а также генами, регулирующими иммунный ответ.

• Факторы внешней среды (триггеры): Вирусные инфекции (Коксаки В, краснуха, эпидемический паротит), диетические факторы (раннее введение коровьего молока, глютена), возможно, токсины. Вирусы могут:

  • Прямо инфицировать и повреждать β-клетки.

  • Запускать аутоиммунный процесс через механизм молекулярной мимикрии (антигенное сходство вирусных белков и антигенов β-клеток, например, белка GAD).

• Аутоиммунный процесс: Под действием триггеров у генетически предрасположенных лиц происходит активация аутореактивных T- и B-лимфоцитов. Формируются аутоантитела к антигенам β-клеток (к GAD, инсулину, тирозинфосфатазе IA-2). Цитотоксические T-лимфоциты инфильтрируют островки (инсулит) и разрушают β-клетки через прямую цитотоксичность и выработку провоспалительных цитокинов (интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α).

6. Стадии течения сд 1 типа и их критерии

1. Стадия генетической предрасположенности: Наличие генов риска при отсутствии иммунологических нарушений и нормальной функции β-клеток.

2. Стадия инициации аутоиммунного процесса: Под влиянием триггера начинается продукция аутоантител. Критерий: Появление в крови маркеров аутоиммунитета (аутоантител). Секреция инсулина сохранена, гипергликемии нет.

3. Стадия субклинического диабета (латентный аутоиммунный диабет у взрослых — LADA может протекать по этой схеме): Прогрессирующая деструкция β-клеток (потеря до 80-90%). Критерий: Нарушение ранней фазы секреции инсулина в ответ на внутривенную нагрузку глюкозой. Уровень глюкозы натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c) может оставаться нормальным, но тест на толерантность к глюкозе выявляет нарушения.

4. Стадия манифестации (явного диабета): Массовая гибель β-клеток приводит к критическому снижению уровня инсулина. Критерий: Появление классических симптомов (полиурия, полидипсия, потеря веса) и лабораторных признаков: гипергликемия натощак (>7.0 ммоль/л), случайная гипергликемия (>11.1 ммоль/л), HbA1c ≥6.5%.

5. Стадия тотального диабета: Полная деструкция β-клеток, абсолютная инсулиновая недостаточность. Критерий: Полная зависимость от экзогенного введения инсулина для предотвращения кетоацидоза и поддержания жизни.

Вопрос 2. Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа. Инсулинорезистентность, ее виды и механизмы. Роль наследственности в СД 2 типа. Абсолютная и относительная инсулиновая недостаточность при сахарном диабете.

Ответ

1. Этиология сахарного диабета 2 типа СД 2 типа — заболевание со сложной, мультифакториальной этиологией, где ключевую роль играет взаимодействие генетической предрасположенности и факторов образа жизни. Основные факторы риска: наследственность, ожирение (особенно абдоминальное), гиподинамия, нерациональное питание, возраст, гестационный диабет в анамнезе.

2. Патогенез сахарного диабета 2 типа В основе лежит комбинация двух главных дефектов:

1. Инсулинорезистентность (ИР) — снижение чувствительности периферических тканей (прежде всего скелетных мышц, печени и жировой ткани) к биологическому действию инсулина.

2. Дисфункция β-клеток поджелудочной железы — неспособность β-клеток адекватно увеличивать секрецию инсулина для преодоления ИР, приводящая к относительной инсулиновой недостаточности.

Порочный круг патогенеза: Ожирение/Генетика → Инсулинорезистентность → Компенсаторная гиперинсулинемия → Истощение и дисфункция β-клеток → Относительный дефицит инсулина → Усиление гипергликемии → Глюкотоксичность (токсическое действие глюкозы на β-клетки) → Усиление дисфункции β-клеток и ИР.

3. Инсулинорезистентность: виды и механизмы Инсулинорезистентность — состояние, при котором физиологическая концентрация инсулина не вызывает адекватного биологического ответа в тканях-мишенях.

• Виды ИР:

  • Периферическая (пост-рецепторная): Наиболее частая, связана с нарушением внутриклеточной передачи сигнала в мышцах, жировой ткани.

  • Печеночная: Проявляется неспособностью инсулина подавлять глюконеогенез (синтез глюкозы) в печени.

  • Транспортная: Нарушение транспорта глюкозы в клетку (дефект ГЛЮТ-4).

• Основные механизмы развития ИР: