2. Протоонкогены, онкобелки и их роль в развитии опухолей

• Протоонкогены — это нормальные клеточные гены, кодирующие белки, регулирующие физиологические процессы роста, деления, дифференцировки и выживания клетки. Это гены «ростового сигнала».

• Онкогены — это активированные (мутировавшие) протоонкогены. Их продукт (онкобелки) теряет способность к нормальной регуляции и обеспечивает неконтролируемую стимуляцию деления и выживания клетки.

• Механизмы активации протоонкогенов в онкогены:

  1. Точечная мутация: Изменение одного нуклеотида, приводящее к синтезу онкобелка с измененной структурой и функцией (например, активирующая мутация в гене RAS).

  2. Хромосомная транслокация: Перенос гена в другую хромосому, что может привести к его активации под действием мощного промотора или к образованию химерного белка с новой функцией (например, транслокация t(9;22) при ХМЛ → ген BCR-ABL).

  3. Амплификация: Увеличение числа копий гена в геноме → избыточная продукция онкобелка (например, амплификация гена MYCN при нейробластоме).

  4. Инсерция промотора вируса: Встраивание вирусной ДНК рядом с протоонкогеном, что приводит к его гиперэкспрессии под контролем сильного вирусного промотора.

• Значение онкогенов и онкобелков: Они действуют как мощные стимуляторы пролиферации, блокируют апоптоз, стимулируют ангиогенез и инвазию. Их экспрессия — ключевое событие, переводящее клетку на путь злокачественного роста.

3. Физиологическая роль протоонкогенов («онкогенов в норме»)

Протоонкогены кодируют белки, которые в норме работают как компоненты строго регулируемых сигнальных путей:

1. Факторы роста (например, PDGF, TGF-α).

2. Рецепторы факторов роста (например, рецептор EGFR, ретиноевой кислоты).

3. Внутриклеточные сигнальные белки (G-белки, например, RAS; тирозинкиназы, например, SRC).

4. Ядерные белки — факторы транскрипции (например, MYC, FOS, JUN), регулирующие экспрессию генов, ответственных за деление.

Их активность в норме кратковременна и контролируется внешними сигналами и системами отрицательной обратной связи.

4. Промоторы и их значение

Промоторы (коканцерогены) — это факторы, которые сами по себе не вызывают опухоли, но при длительном воздействии на инициированные клетки стимулируют их клональную экспансию и способствуют реализации опухолевого фенотипа.

• Примеры: Гормоны (эстрогены), фенобарбитал, ТХДД (диоксин), некоторые компоненты пищи, хроническое воспаление.

• Механизм: Не вызывают мутаций, а действуют эпигенетически: стимулируют пролиферацию, подавляют апоптоз, создают условия для закрепления и проявления мутаций, накопленных в инициированных клетках. Их действие обратимо на ранних стадиях.

5. Понятие об антионкогенах (генах-супрессорах опухоли)

• Антионкогены — это нормальные клеточные гены, продукты которых тормозят деление клетки, останавливают клеточный цикл для репарации ДНК, инициируют апоптоз при неисправимых повреждениях или способствуют дифференцировке. Это гены «тормоза» и «стражи генома».

• Механизм действия: Функционируют по рецессивному принципу. Для утраты их функции необходимо повреждение обеих аллелей гена (по теории Кнудсона — «двух ударов»).

• Примеры и функции:

  • p53 («Страж генома»): Останавливает клеточный цикл при повреждении ДНК для репарации, при неудаче — запускает апоптоз. Самый часто мутируемый ген в опухолях человека.

  • RB (ретинобластома): Контролирует переход клетки из G1 в S фазу цикла. Его инактивация снимает блок с деления.

  • APC: Регулятор сигнального пути Wnt, контролирующий пролиферацию клеток кишечного эпителия.

  • BRCA1, BRCA2: Участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК.

Вывод: Онкогенная теория описывает опухолевый рост как результат нарушения баланса между двумя системами генов: доминантных онкогенов (активированные протоонкогены, дающие сигнал «всегда делись») и рецессивных антионкогенов (гены-супрессоры, в норме дающие сигнал «остановись или умри»). Опухоль возникает при активации онкогенов и/или «выключении» антионкогенов, что снимает все ограничения с деления и выживания клетки. Промоторы ускоряют этот процесс, стимулируя размножение инициированных клеток.