Вопрос 12. Виды смерти клетки. Некроз и некробиоз, обратимый и необратимый. Апоптоз, механизмы, значение.

1. Виды смерти клетки

Существует два принципиально разных вида гибели клетки, различающихся по механизмам, биохимическим процессам, морфологии и последствиям для ткани:

1. Некроз (патологическая, насильственная смерть).

2. Апоптоз (физиологическая, регулируемая, программируемая смерть).

2. Некроз и некробиоз. Обратимость и необратимость

• Некроз — это гибель клетки в живом организме под действием чрезвычайного патогенного фактора (травма, токсин, ишемия). Это конечный результат необратимого повреждения.

• Некробиоз — это процесс умирания клетки, то есть динамическая последовательность изменений, предшествующих некрозу и ведущих к нему.

Стадии и обратимость некробиоза:

1. Обратимая стадия (паранекроз): Начальные, функциональные и обратимые изменения. К ним относят различные дистрофии (белковую, жировую, углеводную, гидропическую). При устранении патогенного фактора клетка может полностью восстановиться.

   • Морфология: Набухание клеток и органелл, накопление включений, снижение синтеза АТФ.

2. Необратимая стадия (собственно некробиоз): Глубокие структурно-метаболические нарушения, после которых клетка не может вернуться к нормальному состоянию даже при устранении причины. Происходит декомпенсация защитных систем, необратимое повреждение мембран (особенно лизосом и митохондрий), массивный вход кальция, активация аутолиза.

   • Морфология: Пикноз (сморщивание ядра), кариорексис (распад ядра на глыбки), кариолизис (растворение ядра).

3. Некроз: Собственно гибель клетки с прекращением всех функций, аутолизом и высвобождением клеточного содержимого, что вызывает воспалительную реакцию в окружающих тканях.

Таким образом, некробиоз — это процесс, а некроз — его исход. Граница обратимости лежит между стадией паранекроза и необратимого некробиоза.

3. Апоптоз: механизмы и значение

Апоптоз — это активный, генетически запрограммированный процесс самоуничтожения клетки, не сопровождающийся воспалением.

Механизмы апоптоза: Ключевыми исполнителями апоптоза являются каспазы (цистеиновые аспартат-специфичные протеазы). Их активация происходит по двум основным путям:

1. Внешний (рецепторный) путь:

   • Связывание внеклеточного сигнала смерти (например, FasL, TNF-α) со своим рецептором (Fas, TNFR-1) на мембране клетки.

   • Адаптация рецептора и активация инициаторной каспазы-8.

   • Каспаза-8 напрямую активирует исполнительные каспазы-3, -6, -7.

2. Внутренний (митохондриальный) путь:

   • Возникает в ответ на внутриклеточный стресс (повреждение ДНК, окислительный стресс, дефицит факторов роста).

   • Повышение проницаемости внешней мембраны митохондрий под контролем белков семейства Bcl-2 (пропаптотические Bax, Bak подавляются антиаптотическими Bcl-2, Bcl-xL).

   • Высвобождение из межмембранного пространства митохондрий цитохрома с.

   • Цитохром с связывается с белком Apaf-1, образуя апоптосому, которая активирует инициаторную каспазу-9.

   • Каспаза-9 активирует исполнительные каспазы.

Результат активации каспаз:

• Расщепление белков цитоскелета → сморщивание клетки.

• Активация эндонуклеаз → фрагментация ДНК и конденсация хроматина (пикноз).

• Инверсия фосфатидилсерина на внешней поверхности мембраны → сигнал для фагоцитов.

• Формирование апоптозных телец, которые быстро фагоцитируются макрофагами или соседними клетками без развития воспаления.

Значение апоптоза:

• В норме:

  • Эмбриогенез: Формирование органов (отделение пальцев, редукция жаберных щелей).

  • Гормон-зависимая инволюция: Эндометрия во время менструального цикла, молочной железы после лактации.

  • Обновление тканей: В быстро обновляющихся эпителиях (кишечник, кожа).

  • Иммунная регуляция: Элиминация аутореактивных лимфоцитов и завершение иммунного ответа.

• В патологии:

  • Усиление апоптоза ведет к потере клеток и атрофии: нейродегенеративные болезни (Альцгеймер, Паркинсон), ишемические повреждения (инфаркт миокарда с апоптозом кардиомиоцитов в зоне пенумбры), ВИЧ-инфекция (гибель Т-хелперов).

  • Угнетение апоптоза способствует неконтролируемому выживанию клеток: аутоиммунные заболевания (неэлиминация аутореактивных клонов), опухолевый рост (клетки с поврежденной ДНК не погибают), вирусные инфекции (вирусы блокируют апоптоз для размножения).