1. Нарушение энергетического обмена (Центральное звено):

   • Снижение окислительного фосфорилирования в митохондриях → резкое падение синтеза АТФ.

   • Активация анаэробного гликолиза как компенсаторного механизма → приводит к накоплению лактата и развитию метаболического ацидоза.

2. Дисфункция ионных насосов и дисбаланс ионов:

   • Дефицит АТФ ведет к угнетению работы Na⁺/K⁺-АТФазы (натриевого насоса).

   • В цитоплазме накапливаются ионы Na⁺, теряются ионы K⁺.

   • Na⁺ поступает в клетку по градиенту концентрации, а вслед за ним входит вода → развивается гидропическая дистрофия (набухание клетки и её органелл).

3. Повреждение мембран и активация гидролаз:

   • Набухание митохондрий и лизосом приводит к растяжению и разрыву их мембран.

   • Выход лизосомальных ферментов (протеаз, липаз, ДНКаз) в цитоплазму → аутолиз (самопереваривание) клеточных структур.

   • Накопление Ca²⁺ в цитозоле (см. ниже) активирует фосфолипазы, усугубляя повреждение мембран.

4. Нарушение кальциевого гомеостаза («Кальциевый парадокс»):

   • Угнетается работа Ca²⁺-АТФазы, отвечающей за выкачивание кальция из цитоплазмы.

   • Одновременно из-за повреждения мембран и ацидоза происходит массивный выход Ca²⁺ из депо (эндоплазматический ретикулум, митохондрии) и поступление из внеклеточной среды.

   • Резкое повышение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ запускает множество патологических процессов:

     • Активация протеаз (разрушение цитоскелета и мембранных белков).

     • Активация фосфолипаз (разрушение мембранных фосфолипидов).

     • Активация эндонуклеаз (фрагментация ДНК и хроматина).

     • Активация NO-синтазы и генерации свободных радикалов.

5. Активация свободнорадикальных процессов:

   • При реперфузии (восстановлении кровотока) после ишемии резкий приток кислорода к поврежденным митохондриям приводит к «кислородному взрыву» и массивному образованию активных форм кислорода (АФК: O₂⁻·, ·OH, H₂O₂).

   • АФК запускают цепное перекисное окисление липидов (ПОЛ) мембран, окончательно разрушая их.

6. Нарушение генетической программы и синтеза белка:

   • Ацидоз, ионный дисбаланс и повреждение ДНК ферментами приводят к угнетению транскрипции и трансляции → прекращается синтез ферментов, рецепторов, структурных белков, необходимых для выживания и репарации клетки.

3. Механизмы и обратимость гипоксического некробиоза

• Некробиоз — это стадия необратимых дегенеративных изменений, предшествующая гибели клетки. Гипоксический некробиоз — процесс умирания клетки, вызванный кислородным голоданием.

• Механизм гипоксического некробиоза представляет собой последовательное усугубление описанных выше нарушений, которые из обратимых функциональных расстройств переходят в необратимые структурные повреждения. Ключевые точки перехода к необратимости:

  1. Тяжелое и длительное нарушение синтеза АТФ (критический энергодефицит).

  2. Необратимое повреждение митохондриальных мембран с утечкой цитохрома с (что может также запустить апоптоз).

  3. Массивный выход лизосомальных ферментов и активация аутолиза.

  4. Критическое накопление внутриклеточного Ca²⁺ и активация кальций-зависимых деструктивных ферментов.

  5. Необратимые повреждения клеточного ядра (пикноз, кариолизис, кариорексис).

• Обратимость гипоксического некробиоза:

1. Обратимая стадия (паранекроз): Пока повреждения носят преимущественно функциональный характер (снижение АТФ, начальный отек, умеренный ацидоз) и не затронуты ключевые структуры (геном, мембраны лизосом и митохондрий). Своевременное устранение гипоксии (реперфузия) на этой стадии позволяет клетке восстановиться за счет активации репаративных процессов и нормализации обмена.

2. Необратимая стадия (собственно некробиоз и некроз): Наступает при глубоких структурных изменениях, особенно при необратимом повреждении мембран лизосом и митохондрий. Даже если кровоток восстановить, запущенные процессы аутолиза, кальциевой перегрузки и свободнорадикального повреждения приведут к гибели клетки. Реперфузия на этой стадии может даже ускорить гибель из-за развития синдрома реперфузионного повреждения (кислородный взрыв, окислительный стресс).

Вывод: Гипоксия является мощным повреждающим агентом, действующим через универсальный механизм — энергодефицит. Последующий каскад нарушений (ионный дисбаланс, кальциевая перегрузка, ацидоз, активация гидролаз и свободных радикалов) ведет клетку к некробиозу. Обратимость процесса зависит от глубины и длительности гипоксии, определяющих момент перехода функциональных нарушений в необратимые структурные повреждения ключевых органелл.

Вопрос 11. Повреждение клетки, характеристика понятия. Основные повреждающие факторы и механизмы повреждения. Защитно-приспособительные процессы в клетке при воздействии повреждающих агентов.

1. Повреждение клетки: характеристика понятия

Повреждение клетки — это изменения её структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению жизнедеятельности. Это процесс, возникающий при воздействии на клетку патогенных факторов, когда адаптивные возможности клетки оказываются недостаточными для сохранения гомеостаза.

Ключевые характеристики:

• Динамичность: Процесс может прогрессировать от обратимых изменений к необратимым.

• Иерархичность: Начинается с нарушения функций, затем присоединяются метаболические и структурные изменения.

• Альтернативность: В ответ на повреждение клетка может: адаптироваться, обратимо повредиться, погибнуть (некроз или апоптоз).

2. Основные повреждающие факторы

Классификация по природе фактора:

1. Физические:

   • Механические (удар, растяжение, сдавление).

   • Температурные (ожог, отморожение).

   • Осмотические (резкие изменения осмотического давления).

   • Ионизирующие и электромагнитные излучения.

   • Электрический ток.

2. Химические:

   • Кислоты и щелочи (денатурация белков, лизис).

   • Соли тяжелых металлов (блок SH-групп ферментов).

   • Цитотоксические соединения (ингибиторы ферментов, например, цианиды, блокаторы дыхательной цепи).

   • Лекарственные средства (в токсических дозах).

   • Эндотоксины (продукты нарушенного метаболизма).

3. Биологические:

   • Инфекционные агенты: вирусы (встраиваются в геном, нарушают синтез белка), бактерии (токсины), грибы, паразиты.

   • Иммунные факторы: цитотоксические лимфоциты, аутоантитела, цитокины.

   • Генетические дефекты (ферментопатии).

Классификация по происхождению:

• Экзогенные (из внешней среды).

• Эндогенные (образующиеся в самом организме).

• Инфекционные и неинфекционные.

3. Основные механизмы повреждения клетки

Несмотря на разнообразие причин, конечные пути повреждения стереотипны и связаны с нарушением ключевых внутриклеточных систем:

1. Расстройства энергетического обеспечения:

   • Снижение синтеза АТФ (гипоксия, разобщители окислительного фосфорилирования, повреждение митохондрий).

   • Нарушение транспорта и утилизации энергии.

2. Повреждение мембран и ферментов:

   • Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов (ПОЛ) → деструкция мембран.

   • Активация гидролаз (лизосомальных протеаз, липаз, фосфатаз) → аутолиз.

   • Детергентное действие амфифильных соединений (жирных кислот, желчных кислот).

   • Нарушение синтеза и ресинтеза компонентов мембран.

3. Дисбаланс ионов и жидкости:

   • Нарушение работы ионных насосов (Na⁺/K⁺-АТФазы, Ca²⁺-АТФазы) из-за дефицита АТФ.

   • Накопление Na⁺ и Ca²⁺ в цитоплазме, потеря K⁺.

   • Гипергидратация (набухание) или гипогидратация (сморщивание) клетки.

4. Нарушение генетической программы и её реализации:

   • Повреждение ДНК (мутации, разрывы цепей).

   • Нарушение процессов транскрипции, трансляции, репликации и репарации.

5. Расстройства внутриклеточной регуляции:

   • Нарушение рецепции сигнальных молекул.

   • Дисбаланс систем вторичных посредников (цАМФ, Ca²⁺, инозитолтрифосфата).

Эти механизмы образуют порочные круги, усугубляющие повреждение (например, дефицит АТФ → нарушение работы насосов → накопление Ca²⁺ → активация протеаз и фосфолипаз → дальнейшее повреждение мембран и энергетических систем).

4. Защитно-приспособительные процессы в клетке

В ответ на повреждение активируются компенсаторные и адаптивные механизмы, направленные на устранение или минимизацию ущерба.

А. Внутриклеточные адаптивные механизмы:

1. Компенсация энергетических нарушений:

   • Активация анаэробного гликолиза.

   • Усиление переноса энергии в цитоплазму.

   • Снижение функциональной активности клетки для экономии ресурсов.

2. Защита мембран и ферментов:

   • Антиоксидантная система: ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза) и низкомолекулярные антиоксиданты (витамины Е, С, А, глутатион).

   • Синтез белков теплового шока (HSP): предотвращают денатурацию белков, способствуют восстановлению их нативной конформации.

   • Активация систем репарации ДНК.

3. Устранение дисбаланса ионов и воды:

   • Активация буферных систем.

   • Усиление работы ионных насосов при восстановлении синтеза АТФ.

4. Репарация и регенерация:

   • Восстановление поврежденных органелл.

   • Репликация ДНК и деление клетки для замещения погибших элементов (в регенеративно-способных тканях).

5. Апоптоз (как защитный механизм): Программируемая гибель клетки с нерепарируемыми повреждениями предотвращает распространение повреждения на соседние клетки и развитие опухолей.

Б. Межклеточные (системные) адаптивные механизмы:

1. Клеточная кооперация: Обмен метаболитами и сигнальными молекулами между поврежденными и неповрежденными клетками (например, трофические факторы).

2. Иммунные реакции: Распознавание и уничтожение поврежденных, мутировавших или инфицированных клеток.

3. Реакции со стороны нервной и эндокринной систем: Мобилизация ресурсов организма (стресс-реакция), регуляция кровоснабжения и трофики.

4. Гипертрофия и гиперплазия: Увеличение объема или числа клеток для компенсации утраченной функции.

5. Регенерация: Восстановление утраченных клеток и тканей.

Вывод: Повреждение клетки — это универсальный процесс, запускаемый разнообразными факторами через ограниченное число стереотипных механизмов. Исход повреждения (адаптация, обратимое или необратимое повреждение) определяется соотношением силы и длительности действия патогенного агента и эффективности развертывания многоуровневых защитно-приспособительных реакций клетки и организма в целом.