1. Свободно-радикальные процессы: двойственная роль в клетке

• Активные формы кислорода (АФК) и свободные радикалы — это высокореактивные атомы или молекулы, содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешней орбитали (O₂⁻· супероксид-анион, ·OH гидроксильный радикал, NO· оксид азота). К ним также относят нерадикальные, но химически активные соединения (H₂O₂ пероксид водорода, HOCl гипохлорит).

• Их роль в клетке амбивалентна: в физиологических концентрациях они выполняют сигнальные и защитные функции, а при избыточном накоплении становятся мощным повреждающим фактором.

2. Механизмы свободно-радикального некробиоза

Свободно-радикальный некробиоз — это процесс необратимого повреждения и гибели клетки, ключевым звеном которого является чрезмерная активация свободно-радикальных реакций, в первую очередь перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран.

Цепь патологических событий:

1. Повышенная генерация АФК под действием патогенного фактора (ионизирующая радиация, токсины, ишемия-реперфузия) или из-за нарушения работы антиоксидантных систем.

2. Инициирование ПОЛ: Радикалы (особенно ·OH) атакуют полиненасыщенные жирные кислоты в составе мембранных фосфолипидов, отрывая атом водорода. Образуется липидный радикал (L·).

3. Развитие цепной реакции: Липидный радикал реагирует с кислородом → образуется липидпероксильный радикал (LOO·), который атакует следующую жирную кислоту. Процесс приобретает лавинообразный, самоподдерживающийся характер.

4. Повреждение мембран:

   • Изменение физико-химических свойств: Мембраны теряют текучесть, становятся жесткими и хрупкими.

   • Повышение проницаемости для ионов и макромолекул.

   • Деструкция рецепторов и ионных каналов → нарушение регуляции и транспорта.

   • Разрушение мембран органелл (митохондрий, лизосом, ЭПР).

5. Выход лизосомальных гидролаз (протеаз, липаз, ДНКаз) в цитоплазму → аутолиз клетки.

6. Повреждение белков и нуклеиновых кислот: Радикалы вызывают окисление SH-групп ферментов, денатурацию белков, разрывы цепей ДНК, окисление азотистых оснований. Это ведет к нарушению энергообмена, синтеза белка и репарации.

7. Кальциевый парадокс: Повреждение мембран приводит к массивному входу Ca²⁺ в цитоплазму. Кальций активирует фосфолипазы, протеазы, эндонуклеазы, усугубляя разрушение клетки, и стимулирует дальнейшую генерацию АФК в митохондриях.

Этот каскад приводит к полной дезинтеграции клетки — некрозу.

3. Примеры защитного и повреждающего действия активных радикалов

• Защитное (физиологическое) действие (на примере фагоцитов):

  1. «Респираторный взрыв»: При фагоцитозе в нейтрофилах и макрофагах резко активируется мембранный фермент НАДФН-оксидаза.

  2. Генерация бактерицидных АФК: НАДФН-оксидаза производит супероксид-анион (O₂⁻·), из которого образуются H₂O₂ и ·OH, а также гипохлорит (HOCl) при участии миелопероксидазы.

  3. Уничтожение патогена: Эти соединения напрямую повреждают мембраны и белки бактерий, грибов, простейших. Это ключевой механизм неспецифической клеточной защиты.

• Повреждающее (патологическое) действие:

1. При ишемии-реперфузии: В период ишемии в клетках накапливаются гипоксантин и ксантиноксидаза. При восстановлении кровотока (реперфузии) и поступлении кислорода ксантиноксидаза активно генерирует O₂⁻· и H₂O₂, вызывая массивное оксидативное повреждение клеток сердца, мозга, кишечника. Это реперфузионное повреждение.

2. При действии ионизирующей радиации: Радиолиз воды в клетках приводит к взрывному образованию ·OH и других радикалов, которые повреждают все ключевые биомолекулы.

3. При воспалении: АФК, выделяемые активированными фагоцитами, не только убивают микробы, но и повреждают окружающие здоровые ткани, поддерживая воспалительный процесс и альтерацию.

4. При токсическом действии веществ (тетрахлорметан, паракват): Эти соединения метаболизируются в организме с образованием свободных радикалов, которые запускают ПОЛ в гепатоцитах и клетках легких.