Пути введения и средства доставки
Успех терапии БА зависит не только от правильного выбора препарата, его дозы, но и от адекватной доставки препарата в ДП. Бета2-адреномиметики можно назначать ингаляционно, парентерально и внутрь, однако ингаляционный путь введения наиболее предпочтителен.
Преимущества ингаляционного применения бета2-адреномиметиков:
- взаимодействие препарата непосредственно с рецепторами бронхов, минуя системный кровоток;
- более быстрый и сильный бронхорасширяющий эффект;
- меньший риск развития нежелательных реакций.
При ингаляционном введении с помощью дозированных ингаляторов (ДИ) только 10-20% дозы достигает дистальных бронхов и альвеол. Большая часть препарата оседает в верхних отделах ДП, проглатывается и может вызвать нежелательные лекарственные реакции.
Эффективность терапии ингаляционными адреномиметиками режде всего зависит от техники проведения ингаляций, а именно от степени синхронизации вдоха с моментом поступления препарата. Дети и пациенты пожилого возраста, как правило, не в состоянии правильно освоить и сохласовать дыхательный маневр. Им рекомендуют использование специального приспособления – спейсеры.
Ингаляционная терапия при комбинации «спейсер-дозированный ингалятор»
Спейсер представляет собой пластмассовый резервуар каплевидной формы, суженная часть которого присоединяется к ингалятору, а расширенная имеет наконечник, вставляемый в ротовое отверстие (рис. 5). Использование спейсера увеличивает проникновение препарата в ДП (в 7-14 раз при тяжелом обострении БА).
Рис. 5 Спейсер для ингаляций
Применение спейсера как средства доставки лекарственного средства нередко позволяет получить эффект не ниже, чем при использовании небулайзера.
Преимуществом
такого метода является снижение дозы
бета2-адреномиметиков и значительный
экономический эффект. Терапия тяжелого
обострения БА при помощи комбинации
«спейсер-ДИ» значительно дешевле, чем
при использовании небулайзера (рис. 6).
Достоинством спейсеров является более
простая ингаляционная техника, не
требующая четкой координачии вдоха и
высвобождения вещества, а также осаждение
крупных частиц на стенках спейсера, а
не в ротовой полости.
А Б
Рис.6 А-небулайзер; Б-детский небулайзер
При выборе спейсера преимущество имеют устройства большего объема, около 750 мл, оснаженные однонаправленным клапаном вдоха 9например, спейсер Волюматик). Однако необходимо помнить, что на стенках пластикового спейсера создается электростатический заряд, снижающий в 1,5 раза доставку препарата в ДП, поэтому перед использоваием рекомендуется обработка спейсера ионными детергентами.
В качестве альтернативы спейсеру можно использовать пластиковую бутылку емкостью от 750-1000мл.
Однократная доза сальбутамола при использовании спейсера-ДИ обычно составляет 400 мкг, кратность введения может значительно варьировать. Рядом зарубежных авторов при тяжелой БА рекомендуется введение данной дозы сальбутамола каждые 10 мин до общей дозы 7200 мкг в первые 3 ч терапии. По другим рекомендациям, сальбутамол в дозе 400 мкг ингалируют каждые 30 минут первые 3 ч, а в последующие 3 ч – ежечасно. Ответ наданную терапию достигается при использовании 1600 скг сальбутамола в первые 90 мин.
Достоинства ингаляционного введения бета2-агонистов при помощи небулайзеров:
- возможность доставки в ДП большой дозы препарата;
- отсутствие необходимости выполнять форсированные дыхательные маневры и четкой координации вдоха с высвобождением препарата;
- возможность использоть в ситуациях, когда препарат не может быть доставлен в ДП при помощи портативных ингаляторов или когда тяжестьь состояния пациента не позволяет правильно использовать портативные ингаляторы.
Пациенты ингалируют бронхолитики при помощи маски или загубника, в качестве «рабочего газа» используется воздух и/или кислород, средняя скорость потока – 6-8 л/мин. При использовании небулайзера обычно применяют однократные дозы сальбутамола 2.5-5.0 мкг. Эффект развивается как правило в течении 10-15 мин. Если состояние пациента не улучшается, то назначают повторные ингаляции.
Значительная разница в дозах бета2-агонистов, используемых при применении небулайзеров и портативных ингаляторов, объясняется существенными потерями препаратов при небулизации: около 65% во время ингаляции и до 20% адерживается в «остаточном объеме» небулайзера. Поэтому 2.5 мг сальбутамола для небульзации соответствует 400-800 мкг сальбутамола для ДИ.
В ряде случаев бета2-агонисты применяются в высоких дозах, что объясняется особенностью зависимости доза-ответ: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза бронхолитика требуется для достижения терапевтического эффекта, т.к. отек и воспаление слизистой оболочки ДП препятствуют доставки препарата к рецепторам. Необходимость повышения кратности введения бета2-адреномиметиков может быть связано с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и уменьшением периода полувыведения препарата.
Ингаляция сальбутамола при помощи небулайзера можно использовать не только в условиях стационара или отделения интенсивной терапии, но и на ранних этапах оказания неотложной помощи – в домашних условиях, в машине скорой помощи, что позволяет улучшить качество терапии.
Новым методом лечения тяжелой БА является постоянная небулизация, т.е длительная, в течении нескольких месяцев, ингаляций бета2-агониста через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью подается препарат в смеси с кислородом. Данный метод имеет преимущества. Доказанные рандомизированными исследованиями: более простое выполнение ингаляций пациентом, меньший контроль со стороны медицинского персонала, меньший риск нежелательных лекарственных реакций.
Как правило, используется у детей, больных пожилого и старческого возраста. Однако указанные преимущества отчасти нивелируются более частым развитием мышечного тремора и других побочных эффектов. С целью уменьшения их риска лечение больного начинают с половинной дозы препарата.
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
М-холиноблокаторы (М-хб) являются антагонистами М-холинорецепторов (М-хр), расположенные на мембране клеток эффекторных органов. Таким образом они предотвращают взаимодействие М-холинорецепторов и ацетилхолина (АХ).
Эффекты М-хб со стороны дыхательной системы:
Снижение тонуса гладких мышц бронхов
Уменьшение секреции бронхиальных желез
Как бронходилататоры, М-холиноблокаторы уступают бета2-адреномиметикам. Это связано с тем, что:
Распределение М-хр в бронхе неодинаково: чем дистальнее, тем меньше рецепторов, а значит слабее эффект препаратов (спазм дистальных бронхов, мелких бронхиол практически не устраняется.
В результате блокады М3-холинорецепторов гладких мышц бронхов, на пресинаптической мембране холенергических синапсов находятся М2-хр. Блокада М2-хр приводит к усилению выделения АХ в синаптическую щель, который конкурентно вытесняет М-хб из связи с М3-хр, что препятствует бронхолитическое действие препаратов.
Так как М-хр снижают секрецию бронхиальных желез (это нежелательно при БА, так как это делает мокроту вязкой и трудноотделяемой, а значит, способствует и усиливает обструкцию бронхиального дерева), М-хб используют при бронхиальной астме как вспомогательные средства.
Рассмотрим поподробнее препараты, используемые в качестве бронходилататоров:
Ипратропия бромид (Итроп, Атровет) - Ipratropii bromidum (рис. 5).
Рис. 5 Структурная формула Ипратропия бромида
Данный препарат обладает низкой липофильностью. Используется ингаляционный путь в ведения (при этом практически не всасывается в кровоток). Эффект развивается в течении 30 мин, пик действия через 1,5-2 часа и продолжается в течении5-6 часов.
Показания к применению: бронхиальная астма.
Противопоказаниями являются: беременность (особенно I триместр), гиперчувствительность ( в том числе к атропину, производным атропина).
Ограничения к применению: закрытоугольная глаукома, беременность (II и III триместр) обструкция мочевыводящих путей, гиперплазия предстательной железы, кормление грудью, возраст до 6 лет (дети).
Побочные эффекты: Головная боль, диспепсический синдром (тошнота, рвота), сухость во рту, тахикардия, усиление сердцебиения, нарушение аккомодации, нарушение моторики и тонуса ЖКТ, задержка мочи, уменьшение секреции потовых желез, кашель, пародоксальны бронхоспазм. Возможны аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, отеки (ангионевротический, глотки), анафилаксический шок.
Тиотропия бромид - Thiotropii bromidum (рис. 6).
Рис. 6 Структурная формула Тиотропия бромида
Данный препарат не блокирует пресинаптические М2-хр, а значит, что не приводит к усилению выброса АХ из пресинаптических окончаний. По сравнению с Ипратропием бромидом, оказывает более быстрый эффект (через 1,5-2 часа) и действует примерно 12 часов. Назначают ингаляционно раз в день.
Показания к применению: бронхиальная астма.
Противопоказания: беременность (I триместр), возраст до 18 лет, гиперчувствительность (к атропину, производным атропина).
Ограничения к применению: Гиперплазия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, обструкция шейки мочевого пузыря.
Побочные эффекты: аллергические реакции (крапивница, ГНТ, отек Квинке, анафилактический шок), головокружение, головная боль, бессонница, расстройство вкуса, тахикардия, мерцательная аритмия, дегидратация, задержка мочеиспускания.
Все атропиноподобные препараты обладают бронхолитическим эффектом, однако применение их в качестве бронхолитиков ограничивается из-за большого количества побочных эффектов.