159) Противоопухолевые средства группы оксазафосфоринов.

Применение в онкологии, гематологии, иммунологии и ревматологии в качестве цитостатических противоопухолевых ииммуносупрессивных химиотерапевтических лекарственных препаратов алкилирующего типа действия.

Примеры

• Циклофосфамид

• Ифосфамид

• Мафосфамид

• Трофосфамид

• Перфосфамид

• Алдофосфамид

• 4-Гидроксициклофосфамид

• Глюфосфамид

Циклофосфами́д — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический  лекарственный препарат алкилирующего типа действия, производное бис-β-хлорэтиламина и одновременнопроизводное оксазафосфорина или производное диамидофосфата (так называемый «фосфорамид мустард»). Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Обладает также выраженным иммуносупрессивным действием с преимущественным угнетением активности B-, а не T-субпопуляций лимфоцитов, в отличие отметотрексата, меркаптопурина, азатиоприна.

Фарм действие Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках злокачественной опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Активные метаболиты циклофосфамида алкилируют ДНК и белки в клетках, при этом алкильные сшивки ДНК располагаются в местах, труднодоступных для воздействия репаративных механизмов клетки, что приводит к невозможности её размножения и к апоптозу или гибели клетки.

Показания Химиотерапия опухолей: рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, лимфогранулематоз, лимфомы, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома,хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, опухоль Вильмса, саркома Юинга, семинома яичка, грибовидный микоз

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке; редко — токсический гепатит. Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны дыхательной системы: при длительном применении высоких доз — пневмонит или интерстициальный легочный фиброз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, острый миоперикардит; в отдельных случаях — тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда). Со стороны мочевыделительной системы: асептический геморрагический цистит, нефропатия (связанная с гиперурикемией). Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла, аменорея, азооспермия. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции.

160) Противоопухолевые средства – моноклональные антитела. Противоопухолевые средства растительного происхождения.

Моноклональные антитела (МА)— антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону (из одной плазматической клетки-предшественницы).

Моноклональные антитела могут быть выработаны против почти любого природного антигена (белки и полисахариды). Могут быть далее использованы для обнаружения этого вещества или его очистки. 

Для МА характерна высокая избирательность действия, способны точечно воздействовать на патологический процесс, но могут и влиять на здоровые кл-ки. МА связываются с внеклеточными структурами и действ-т снаружи клетки

Лекарства производятся на основе компонентов биологического происхождения (вакцины, препараты генной и клеточной терапии)

МЕХАНИЗМ: МА воздей-т на эффекторные клетки и компоненты гуморального иммунитета. Антитела прикрепляются к поверхности раковой клетки. Антитела могут заблокировать действие фактора роста эндотелия сосудов, за счет чего рост новых сосудов в опухоли остановится, и она начнет гибнуть из-за несоответствия потребностей и поступающих питательных веществ.

Неконъюгированные моноклональные АТ (мАТ)

Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) - первое мАТ, одобренное для применения в онкологии. Это химерное мАТ, имеющее вариабельный мышиный и константный человеческий регион.

Специфически связывается с CD20 на В-лимфоцитах → запуск антителозависимой клеточно-опосредуемой цитотоксичности (АЗКЦ)→ лизис В-клеток.

Показания: • В-клеточные неходжкинские лимфомы, • В-клеточные крупноклеточные лимфомы, • ревматоидный артрит (некоторые варианты)

2) Алемтузумаб (Мабкэмпас, Кэмпас) — гуманизированное мАТ к CD52. Антиген CD52 экспрессируется на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, тимоцитов и макрофагов с очень высокой плотностью (около 5%). Запускает АЗКЦ и комплемент-зависимую цитотоксичность.

Показания: Хронический лимфолейкоз

3)Трастузумаб (Герцептин)

Механизм: мАТ селективно взаимодействуют с белком-рецептором-2 (HER2 ) к EGF на злокачественных клетках и тормозят их пролиферацию. Клеточноопосредованная цитотоксичность в большей степени проявляется по отношению к опухолевым клеткам, гиперэкспрессирующим HER2 .

Показания: рак молочной железы (в комбинации с паклитакселом)

4)Бевацизумаб (Авастин)

Механизм: мАТ избирательно связываются и нейтрализуют эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) → ↓васкуляризации и угнетение роста опухоли.

Показания: Метастатический рак: коло-ректальный, почечно-клеточный, легкого, молочной железы, глиобластома IV степени

Конъюгированные мАТ

мАТ применяются для доставки цитотоксических веществ непосредственно к опухолевым клеткам. Конъюгированные мАТ подразделяют на следующие группы:

• с радиоактивными частицами (радиоиммунотерапия);

• с цитостатиками;

• с токсинами (или иммунотоксинами).

В настоящее время для терапии опухолей в мире зарегистрировано только два мАТ, соединенных с радиоактивными частицами.

мАТ, конъюгированные с радиоактивными частицами

Ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) — мАТ к CD20, соединенные с 90Y.

90Y выделяет β-излучение, глубина его проникновения 5 мм → он безопасен для окружающих, лечение можно проводить в амбулаторных условиях, его воздействие направлено преимущественно на опухолевые клетки. Зевалин неспецифически связывается с В-лимфоцитами, поэтому предварительно вводят Ритуксимаб для блокирования нормальных В-клеток → Зевалин специфично связываться с клетками лимфомы, что ↑ доставку препарата к опухоли и ↓ распространению радиоактивности по организму.

Показания: - В-клеточная CD20 + неходжкинская лимфома у взрослых пациентов; - фолликулярная лимфома.

Тозитумомаб (Бексар) — мАТ к CD20, соединенные с I¹³¹ (в России не зарегистрирован)

Показания: - рецидив фолликулярной лимфомы Режим применения Бексара включает два этапа: дозиметрический и собственно терапевтический. I¹³¹распадается, высвобождая β- и γ-излучение с периодом полураспада 8 дней. На время лечения требуется изоляция больного и особые условия его пребывания в больнице, так как радиоактивный изотоп I¹³¹ выводится с мочой.