96) Бета-лактамные антибиотики (карбапенемы и монобактамы): механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, и обладают более широким спектром активности. ПРИМЕНЯЮТ при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Карбапенемы - угнетают синтез клеточной стенки. К карбапенемам чувствительны стафилококки, стрептококки, включая S.pneumoniae, гонококки, менингококки. Имипенем действует на Eнтерококк faecalis.

+ высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла)

Показания: инфекции нижн дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; сепсис; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов (только имипенем); эндокардит (только имипенем). Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией. Менингит (только меропенем).

ПО ПРЕПАРАТАМ:

• Имипенем – первый карбопинемный антибиотик, применяется с 1985 г

эффективен в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Разрушается дегидропептидазой-1 почечных канальцев, синтезирован ингибитор дегидропетидазы-1 – циластатин. В ЖКТ не всасывается, побочные: тошнота, рвота, судороги, аллергические р-ии.

• Меропенем – активнее имипенема и эртапенема в отношении ГОБ

устойчив к дегидропептидазе-1, по хар-ру д-я аналогичен имипенему. Метаболизируется в печени, выводится почками. Применяют при пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Вводят в/м, в/в ч/з 8-12ч.

Оба проявляют высокую активность в отношении

Монобактамы - угнетают синтез клеточной стенки.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

• Азтреонам

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов

Клиническое значение: активность в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) Вводят парентерально, выводится почками. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дых путей, кожи.

Побочки: ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (сыпь, крапивница, анафилактический шок) Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

96) Бета-лактамазы их ингибиторы, представители антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. Механизмы резистентности к бета-лактамным антибиотикам (Метициллинрезистентный золотистый стафилококк, mrsa).

Бета-лактамазы — это группа бактериальных ферментов, которые способны разрывать бета-лактамное кольцо некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемов и монобактамами), относящихся к классу бета-лактамов.

Являются причинами приобретенной устойчивости. Расположены на наружной поверхности ЦПМ и/или в периплазматическом пространстве

Разрушают БЛА до биологически неактивной пенициллиновой кислоты.

Структура и свойства бета-лактамаз: синтезируются в основном грамположительными бактериями (Bacillus, клостридии, стафилококки и другие) – свободно диффундируют в окружающию среду и грам-отрицательными (Proteus, Citrobacter) – в периплазматическом пространстве.

Свойства:

1)Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов)

2)Локализация кодирующих генов – определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной – быстрое внутри- и медвидовое распространение резистентности, при хромосомных – распространение резистентного клона.

3) Тип экспресии – конкурентный – мо синтезируют бета-лактамазы постоянно, индуцибельный – скорость синтеза возрастает при контакте а АБ.

Классификация

По локализации кодирующих их генов микробной клетке:

• Хромосомные

• Плазмидные

По субстратной специфичности:

• Пенициллиназы

• Цефалоспориназы

• Бета-лактамацы широкого и расширенного спектра действия

Ингибиторы бета-лактамаз — это химические соединения, которые необратимо связываются с бета-лактамазами бактерий и инактивируют их, сохраняя от разрушения бета-лактамне кольцо антибиотиков.

Классификация

по химической структуре:

- производные бета-лактамных антибиотиков: производные пенициллановой кислоты (сульбактам и тазобактам; клавулановая кислота)

- препараты с отличной от бета-лактамов структуре молекулы: авибактам и релебактам.

Применение Ингибиторы бета-лактамаз применяются в различных комбинациях с бета-лактамными антибиотиками как перорально, так и парентерально.

• аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота).

Амоксициллин - это бактерицидный β-лактамный антибиотик широкого спектра действия.

Клавулановая кислота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) относится к β-лактамным производным. антибактериальное действие выражено в очень небольшой степени.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей.

• уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам)

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии.

Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: 1) модификация мишени, на которую действует лекарственное средство; 2) ферментативная инактивация антибиотика; 3) активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс); 4) предотвращение проникновения лекарства к мишени (защита мишени); 5) нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. 

Метициллин-резистентный стафилококк — любой штамм бактерии золотистого стафилококка, который устойчив к большой группе антибиотиков —бета-лактамов. Он адаптировался к выживанию в присутствии метициллина, диклоксациллина и оксациллина.