1) Альфа-Адренорецепторы

• α1 — Локализация: Гладкие мышцы сосудов кожи, слизистых, внутренних органов, детрузор, предстательная железа, сфинктеры, печень, дилататор зрачка. При активации: Вазоконстрикция, расслабление стенки МП, увеличение тонуса сфинктеров (и простаты)— задержка мочи, активация гликогенолиза, мидриаз (расширение зрачка)

• α2 — 1 типа. Локализация: Пресинаптическая мембрана адренергического синапса. При активации: Снижается высвобождение НА, работают по принципу обратной связи 

• α2 — 2 типа. Локализация: Сосуды слизистой носа. Внесинаптические рецепторы, они активируются циркулирующим в крови адреналином. При активации: Вазоконстрикция 

2) Бета-адренорецепторы

• бета-1- находится на постсинаптической мембране. Локализуются в сердце и ЮГА, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, повышению потребности миокарда в кислороде. Повышается синтез ренина – увеличение АД

• β2 — Локализация: Бронхи, матка, сосуды скелетных мышц, поджелудочная железа, тучные клетки, печень. При активации: Бронходилатация, токолитический эффект (расслабление матки), вазодилатация сосудов скелетных мышц, повышение секреции инсулина, стабилизация мембраны тучных клеток, гликогенолиз, глюконеогенез.

• бета-3- находятся в жировых клетках – при их стимуляции активируется липолиз.

Адреномиметики прямого действия

Напрямую активируют рецепторы подобно норадреналину и адреналину 

Неселективные, активируют α, β - Эпинефрин, Норэпинефрин, Дофамин 

Селективные, активируют α – Фенилэфрин, Ксилометазолин, Нафазолин 

Селективные, активируют β – Изадрин, β1 – Добутамин, β2 – Сальбутамол, Фенотерол, Формотерол, Сальметерол, Виланкатерол, Индакатерол 

Смешанного действия 

Напрямую активирует α, β адренорецепторы и усиливает выброс НА – Эфедрин 

Непрямого действия 

Ингибиторы НАТ - не происходит обратного захвата НА и его депонирования, концентрация НА в синапсе увеличивается – Ребоксетин 

Ингибиторы МАО - Моклобемид, Ниаламид 

Ингибиторы КОМТ - Энтакапон

Альфа, бета - адреномиметики (на примере Эпинефрина)

Эпинефрина гидрохлорид = адреналин – основной гормон мозгового вещества надпочечников, а также нейромедиатор. Образуется в хромаффинной ткани и мозговом веществе надпочечников.

Механизм действия: Стимулируя адренорецепторы, активирует аденилатциклазу, которая способствует образованию цАМФ, активируется протеинкиназа, формируются кальцевые каналы, ионы кальция поступают внутрь клетки, повышая ее сократимость. 

Действия эпинефрина:

• Сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистый оболочек 

• Артериальное давление повышается. 

• Расслабление гладкую мускулатуру бронхов

• Расслабление гладкую мускулатуру кишечника

• Снижает внутриглазное давление, расширение значков - мидриаз (т.к снижается просвет сосудов, а это приводит к снижению внутриглазной жидкости)

• увеличение ЧСС и силы сокращения сердца

Показания:

• Анафилактический шок

• Ангионевротический отек (Квинке)

• Купирование аллергический реакций, развивающихся при использовании препаратов (пенициллин, сыворотки) и при действии других аллергенов.

• Гипогликемическая кома (при передозировки инсулина)

• Бронхиальная астма (купирование приступа)

• Асистолия

Противопоказания:

Гиперчувствительность, феохромоцитома, Артериальная гипертензия, тахиаритмия, ИБС, фибрилляция желудочков, беременность, период лактации.

Побочка:

Со стороны сердечно-сосудистой: менее часто - стенокардия, брадикардия или тахикардия, повышение или снижение АД; редко: аритмия, боль в грудной клетке.

Со стороны нервной системы: более часто-головная боль, тревожное состояние, тремор; менее часто- головокружение, нервозность, усталость, нарушение сна, мышечные подергивания.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.

Передозировка:

Симптомы: чрезмерное повышение АД, тахикардия, сменяющая брадикардией, нарушение ритма, рвота, головная боль, отек легких, смерть.

Лечение: прекратить введение, симптоматическая терапия: для снижения АД - альфа-адреноблокатор (фентоламин), при аритмии бета-адреноблокатор (пропранолол).

Альфа-адреномиметики

Механизм действия.

1) Альфа-1-адреномиметики. Действие опосредуется через связанную с G-белком фосфолипазу С. 

2) Альфа-2- адреномиметик. Угнетение аденилатциклазы, что ведет к снижению содержания цАМФ в клетке. В результате угнетается открытие кальциевых каналов и облегчается открытие калиевых каналов, что приводит к уменьшению входа кальция.

Фармакологические свойства:

1) Альфа-1-адреномиметики - сокращение гладких мышц, повышение АД, матки, сфинктеров ЖКТ, радиальных мышц радужки. 

Фенилэфрин –  относится к фенилалкиламинам.  

Механизм действия: активация α-адренорецепторов 

Эффект: сужение артериол, повышение ОПСС и АД. Действие начинается позже и длится дольше, чем у эпинефрина и норэпинефрина. Мидриаз 

Показания: артериальная гипотензия. В офтальмологии при синдроме “красного глаза”, для расширения зрачка при диагностических процедурах, закрытоугольная глаукома (снижение внутриглазного давления) в ЛОР практике для уменьшения отека слизистой оболочки носа 

Нежелательные эффекты: может вызывать рефлекторную брадикардию из-за активации барорецепторов дуги аорты в ответ на повышение АД. Не вводят подкожно или внутримышечно из-за вазоконстрикции в месте введения и риска ишемии тканей. Головная боль, головокружение. При местном применении жжение, дискомфорт

2) Альфа-2-адреномиметики – угнетают выделение норадреналина, угнетают липолиз.

Нафтизин и Ксилометазолин 

Механизм действия: Активация α2 адренорецепторов носа 

Эффект: Сужение сосудов слизистой носа - снижение отека и гиперемии слизистой, восстанавливается проходимость носа и облегчается носовое дыхание *при местном применении почти не абсорбируется и не дает системных эффектов 

Показания: Ринит инфекционный, аллергический Синусит 

Нежелательные эффекты: При местном применении жжение, дискомфорт, сухость в носу 

Не применяются при гипертонии, тахикардии, атеросклерозе. 

Нафтизин пролонгированного действия в эмулсии – это санорин. Клонидин и гуанфацин – средство для снижения АД.  

Норэпинифрина гидрохлорид. Преобладание альфа-миметического действия. Происходит сужение сосудов, повышение ОПСС и системного АД. 

Показания: Острое снижение АД при травмах, хирургических вмешательствах, отравлениях, кардиогенном шоке средней тяжести.

Противопоказания: Гиперчувствительность, артериальная гипотензия, выраженная гипоксия и гиперкапния.

Побочные действия: Ишемические нарушения, рефлекторная брадикардия, аритмия, тревожность, головная боль, затруднение дыхания, некрозы при попадании под кожу.

β-Адреномиметики

Изадрин – это производное фенилалкиламинов. Относится к группе катехоламинов. Действует на бета-1 и бета-2. 

Основные эффекты связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя бета-1-адренорецепторы увеличивает силу и ЧСС. Систолическое давление при этом повышается. Пробуждает бета-2-адренорецепторы сосудов (особенно скелетных мышц). В результате диастолическое давление снижается. Среднее АД понижается. Он эффективно снижает тонус бронхов при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до часу. ЦНС стимулирует. 

Применение: при бронхоспазмах (ингаляция в виде аэрозоля).

Побочные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль.

Селективные бета-2 адреномиметики. 

Механизм действия: При стимуляции бета-2-адренорецепторов расслабляются гладкие мышцы бронхов, снижаются тонус и сократительная активность миометрия. 

Фармакологические свойства - Расширение бронхиол и артерий. Снижение тонуса матки. Расслабление детрузора мочевого пузыря. Расслабление цилиарных мышц. Гликогенолиз.

Применяются для купирования приступов бронхиальной астмы и для снижения тонуса матки. 

Побочные эффекты: тахикардия. 

Бета-1-адреномиметики: при возбуждении бета-1-адренорецепторов усиливают и учащают сокращение сердца, облегчают проведение импульсов от предсердий к желудочкам.

Фармакологические свойства - Увеличивают силу сердечных сокращений. Увеличивают ЧСС.

Добутамин – структурный аналог дофамина. 

Эффект – положительное инотропное действие. Применяют для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации. Может вызвать тахикардию, аритмию, гипертензию.

β2 адреномиметики быстрого, короткого действия: Сальбутамол, Фенотерол 

Механизм действия: Активация β2 адренорецепторов бронхов 

Эффект: Бронходилатирующий эффект (бронхолитический), улучшение мукоцилиарного транспорта -> снижение бронхообструкции. Токолитический эффект (проявляется в расслаблении мускулатуры матки, уменьшении частоты и интенсивности ее сокращений.) Расширение сосудов скелетных мышц 

Показания: Симптоматическая терапия БА при приступе бронхоспазма начиная с первой ступени лечения согласно GINA 2021. Симптоматическая терапия ХОБЛ при обострении. Угроза выкидыша или преждевременных родов при высокой сократительной активности матки 

Нежелательные эффекты: Тахикардия, тремор, возбуждение ЦНС, бессонница 

Длительно действующие β2-адреномиметики: Формотерол, Сальметерол (12 ч), Вилантерол, Индакатерол (24ч) 

Механизм действия: Активация β2 адренорецепторов бронхов 

Эффект: Бронходилатирующий эффект, Расширение сосудов скелетных мышц 

Показания: Базисная терапия бронхиальной астмы в комбинации с ингаляционными ГКС, начиная с первой ступени лечения согласно GINA 2021; Базисная терапия ХОБЛ* 

*у пациентов с патологией ССС применяются с осторожностью ввиду не полной селективностью в отношении β2 адренорецепторов и частичной активации β1 адренорецепторов и увеличения эффектов сердца, из-за чего увеличивается нагрузка на сердце, повышается потребность миокарда в кислороде и, предположительно, может возникнуть ишемия миокарда, развиться сердечная недостаточность, у пациентов с ХОБЛ и сопутствующими СС патологиями рекомендуется использовать длительно действующие холиноблокаторы (Тиотропия бромид). Так как эти препараты в основном вводятся ингаляционно, преобладают местные эффекты активации β2 адренорецепторов. Они, в основном, расширяют мелкие и средние бронхи, уменьшают выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, стимулируют мукоцилиарный транспорт и, таким образом, облегчают отделение мокроты.

18) α-Адреноблокаторы: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты. β-адреноблокаторы: классификация; механизм и применение, спектр побочных эффектов. β1-адреноблокаторы: представители, специфика фармакологической активности, препараты с внутренней симпатомиметической активностью (особенности клинического применения).

Классификация:

1) Неселективные - Карведилол

2) Селективные. Блокируют: α — Фентоламин; α1 — Празозин, Доксазозин, Тамсулазин, β — Пропранолол, Тимолол, β1 — Атенолол, Бисопролол, Метопролол, Небиволол.

Механизм действия: Блокада α1-адренорецепторов 

Эффект: Уменьшение ОПСС, расширение сосудов — снижение АД, снижение постнагрузки на сердце, также расширяет вены, снижает преднагрузку. Расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, предстательной железы и её капсулы, снижение сопротивления и давления в мочеиспускательном канале 

Показания: Артериальная гипертензия, ХСН в составе комбинированной терапии ,АГ в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (снижается тонус гладких мышц ПЖ, шейки мочевого пузыря, улучшается отток мочи, снижаются симптомы обструкции и раздражения мочевыводящих путей)

Фентоламин 

Действует на:

• Постсинаптические альфа-1-адренорецепторы

• Внесинаптические и пресинаптические альфа-2 – адренорецепторы

Он оказывает сосудорасширяющее действие, в результате снижая АД и венозное давление. 

Он блокирует альфа-1,2 –адренорецепторы, и вызывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме. Опухоль выделяет в кровь большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению АД, тахикардии, аритмии. Фентоламин уменьшает прессорное действие норадреналина, и адреналина. 

Побочные эффекты: Ортостатическая гипотензия. Тахикардия. Головокружение. Покраснение кожи. Заложенность носа. Развитие артериальной гипотензии, стенокардии, аритмии. 

Противопоказан при артериальной гипотензии, стенокардии, после инфаркта. 

Феноксибензамин

Необратимо блокирует альфа-адренорецепторы, образуя с ними ковалентные связи. Поэтому гипотензивный эффект продолжается более 48 часов. Так же угнетает обратный нейрональный захват норадреналина.  

Дигидроэрготамин, блокируя альфа-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает АД. Оказывает регулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Используют для купирования острых приступов мигрени.

Ницерголин - аналог алкалоидов спорыньи. Обладает миотропной спазмолитической активностью  в отношении сосудов мозга и периферических сосудов. Мало влияет на АД. Показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах периферического кровообращения. 

Празозин, доксазозин, теразозин блокируют альфа-1-адренорецепторы ГМК сосудов, устраняют сосудосуживающее влияние норадреналина и адреналина. Вследствие снижения АД развивается умеренная рефлекторная тахикардия. Так же эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с аденомой предстательной железы. В этом случае необходимо применять тамсулозин. Препарат блокирует альфа-1- адренорецепторы и поэтому избирательно расслабляет мышцы шейки мочевого пузыря, существенно не изменяя АД.

Альфузозин – оказывает выраженное действие на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря, уретры, предстательной железы. Внутрь 1-2 раза в сутки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Побочные эффекты: Умеренная рефлекторная тахикардия. Ортостатическая гипертензия. Заложенность носа. Периферические отеки. Учащенное мочеиспускание.

б-Адреноблокаторы: 

Классификация: 

1) Без собственной симпатомиметической активности – неселективные (это пропранолол, надолол, соталол), кардиоселективные (это атенолол, метопролол, бисопросол).

2) С внутренней симпатомиметической активностью - неселективные (это Пиндолол, Оксапренолол, Пенбутолол), кардиоселективные (это Ацебуталол)

3) С дополнительными вазодилатирующими свойствами - неселективные (это Дилевалол, Буциндолол, Пинтадолол), кардиоселективные (это Целипролол, Небиволол)

По продолжительности: длительного действия – надолол, атенолол, бисопролол. сверхкороткого - эсмолол

Препараты препятствуют действию катехоламинов на бета-адренорецепторы. 

Всасывание: хорошо адсорбируются после приема внутрь. Имеются препараты пролонгированного действия: пропранолол и метопролол.

Механизмы действия:

1) Блокируют бета-1 рецепторы в сердце (снижают ЧСС, снижают сердечный выброс, снижают АД)

2) Блокируют бета-1 рецепторы в почках (снижение ренина приводит к снижению образования ангиотензина-2, и следственно к снижению АД)

3) Блокируют бета-2 рецепторы в бронхиолах и вызывают бронхоспазм, в периферических сосудах – спазм. 

4) Восстанавливают чувствительность барорецепторного депрессорного рефлекса

Применение: Антигипертензивная терапия. Антиишемическая  терапия. Антиаритмическая. Лечение ХСН в составе комбинированной терапии. Сначала назначают малые дозы, постепенно увеличивают и оставляют оптимальную терапевтическую дозу для пациента, используется кардиопротективный эффект (титрование). Лечение вегетативных кризов, при тиреотоксикозе.

*Особенные показания: Пропранолол используется при гипертиреозе (снижает тремор), для профилактики мигреней, при портальной гипертензии (при расширении варикозных вен пищевода).

Карведилол еще блокирует альфа адренорецепторы, вызывая вазодилатацию.

Тимолол в виде глазных капель снижает секрецию внутриглазной жидкости, тем самым снижая внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы.

Побочное действие неселективных бета-адреноблокаторов 

1. Угнетают сердце в покое — вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию, отеки.

 2. Блокируют бета-2 -адренорецепторы гладких мышц — вызывают бронхоспазм, спазм коронарных и периферических сосудов (до ишемической гангрены конечностей), сокращение беременной матки, усиливают перистальтику кишечника. 

3. Блокируют бета-2 -адренорецепторы печени — тормозят гликогенолиз, нарушают секрециюинсулина и у больных инсулинзависимым сахарным диабетом вызывают гипогликемию, маскируют симптомы гипогликемии — тахикардию и тремор; у больных сахарным диабетом типа 2 повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне сужения артерий. 

4. Изменяют метаболизм липидов —увеличивают в крови содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина. 

Противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде, хронической/острой сердечной недостаточности. Бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, беременности.

бета-1-адреноблокаторы - МЕТОПРОЛОЛ АЦЕБУТАЛОЛ, АТЕНОЛОЛ, БИСОПРОЛОЛ. Эти препараты хорошо всасываются из ЖКТ, максимальный эффект развивается через 1, 5 часа и сохраняется в среднем 5-6 часов. Наиболее часто бета-1-селективные адреноблокаторы применяют у больных, имеющих хронические обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, болезнь Рейно. Используют при АГ, стенокардии, суправентрикулярных аритмиях.

β1-адреноблокаторы - метопролол (эгилок). На β2-адренорецепторы бронхов, сосудов он оказывает незначительное влияние. Применяют при АГ, сердечной аритмии, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов. 

Преимущественно на β1-адренорецепторы действуют также талинолол (корданум), атенолол (тенормин) и бисопролол (конкор). Основные свойства этих препаратов, показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для метопролола. К β1-адреноблокаторам относится и небиволол (небилет), обладающий также сосудорасширяющим свойством. Применяется при АГ. 

Важную роль играют β-адреноблокаторы при лечении открытоугольной формы глаукомы. При местном их применении уменьшается продукция внутриглазной жидкости, что сопровождается снижением внутриглазного давления.

С внутренней симпатомиметической активностью - неселективные (это Пиндолол, Оксапренолол, Пенбутолол), кардиоселективные (это Ацебуталол)

Ацебуталол. Блокирует бета1-адренорецепторы, имеет собственную симпатомиметическую активность и мембраностабилизирующие свойства. Нормализует повышенное сАД и дАД при сохранении ЧСС и минутного объема сердца. Антигипертензивное действие обусловлено угнетением ЦНС, уменьшением сердечного выброса, синтеза и активности ренина, восстановлением чувствительности барорецепторов и, в итоге, уменьшением периферических симпатических влияний. Антиаритмические свойства связаны с подавлением автоматизма синусного узла, удлинением продолжительности рефрактерного периода, замедлением проведения по AV узлу. Не оказывает отрицательного действия на липидный обмен. Почти полностью (97%) всасывается из ЖКТ (прием пищи замедляет всасывание). Биодоступность составляет около 40%, поскольку подвергается интенсивной биотрансформации при «первом прохождении» через печень, где частично превращается в более активный метаболит — диацетолол. Биодоступность ацебутолола повышается в 2 раза у людей пожилого возраста, вследствие понижения метаболизма при «первом прохождении» через печень и ослабления функции почек.

20) Локализация, строение и функции холинергических синапсов. Классификация лекарственных средств, влияющих на функции холинергических синапсов. Холинорецепторы: типы, локализация, функции. Холиномиметики: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты. 

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС, в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

Синапс состоит из двух мембран – пресинаптической и постсинаптической, и синаптической щели. Передача нервного импульса осуществляется посредством медиатора. Происходит это в результате взаимодействия рецептора и медиатора на постсинаптической мембране. Медиатор активирует специфические рецепторы, находящиеся на постсинаптической мембране, что приводит к усилению или угнетению функций эффекторных органов.  В парасимпатической НС медиатором является ацетилхолин, рецепторами – холинорецепторы двух типов: Н (никотинчувствительные) и М (мускаринчувтствительные).

М-холинорецепторы находятся в органах, получающих парасимпатическую иннервацию: ЖКТ, мочеполовой аппарат, бронхи, сердце, экзокринные железы, глаз.

Существует 5 подтипов М-холинорецепторов с различной локализацией:

• М1 — нервные окончания, ЦНС, предстательная железа 

• М2 — сердце, гладкая мускулатура 

• М3 — гладкая мускулатура органов ЖКТ, бронхов, сосудов, глаза, экзокринные железы 

• М4 — ЦНС, селезенка  

• М5 — эндотелий сосудов, ЦНС в основном в черной субстанции N-холинорецепторы расположены в вегетативных ганглиях, двигательных концевых пластинках (нервно-мышечных синапсах)

N-холинорецепторы - Возбуждаются малыми дозами алколоида табака никотина, в больших дозах блокируются никотином. Находятся в ионных каналах, они очень быстро повышают проницаемость для натрия, калия и кальция. 

В синапсах ЦНС расположены на постсинаптических и пресинаптических мембранах. Стимулирует высвобождение медиатора: серотонин, дофамин, бета-эндорфин, ацетилхолин, норадреналин.

NN – холинорецепторы вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторы). Локализация - кора, продолговатый мозг, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина). Мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина). Каротидные клубочки– при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодвигательный центры.

NM – холинорецепторы (скелетных мышц) - Избирательный блок нервно-мышечной передачи(миорелаксанты).

Эффекты активации рецепторов

Увеличение тонуса гладкомышечных органов: органов ЖКТ (усиление перистальтики, расслабление сфинктеров за исключением кардиального сфинктера), мочевыделительной системы (сокращение детрузора, расслабление треугольника Льето (он в мочевом пузыре) и сфинктеров), бронхов (М - хр). Увеличение секреции экзокринных желез (потоотделение, слезотечение, слюноотделение, бронхиальная секреция, желу дочнокишечные железы) (М - хр). Сокращение сфинктера зрачка и цилиарной (ресничной) мышцы, миоз — сужение зрачка + снижение внутриглазного давления (М - хр). Уменьшение ЧСС, снижение автоматизма, проводимости и сократимости сердца, снижение АД (М - хр).

Холиномиметики – это вещества, которые имитируют воздействие ацетилхолина и оказывают на работу того или иного органа влияние, подобное раздражению холинэргических нервов.

Механизм действия:

При выделении ацетилхолина генерируется ток, передающийся внешней мембране соседних мышечных волокон. Они передают его внутрь с помощью резервуара ионов кальция, удерживающихся в нем с помощью белка-кальсеквестрина. Возникающий ток вызывает высвобождение ионов кальция, ингибирующих тропонин С, что стимулирует работу мышцы. В нервно-мышечных соединениях ацетилхолин - возбуждающий нейромедиатор, а в сердце – тормозной медиатор.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ:

1. Прямого (М, N- холиномиметики: Ацетилхолин, Карбахол)

2. Непрямого 

• обратимого действия (прозерин, галантамин, изостегмин, оксазил) 

• необратимого действия действия; 

Примеры – М - Мускарин, Пилокарпин, Бетанехол, Ацеклидин); Н - (Никотин, Цитизин, Лобелин, Варениклин, цититон, анабазин).

1) М-холиномиметики

Противопоказания: бронхиальная астма, ИБС, Тиреотоксикоз

Пилокарпин – (алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный). Глазные капли. Оказывает местное и резорбтивное действие.

Снижение внутриглазного давления – при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза 

Показания - Курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства. Купирование глаукоматозного криза.

Побочка: Спазм аккомодации, слезотечение, возможна боль в глазах

Ацеклидин- по фармакологическим свойствам близок к пилокарпину. Повышает тонус и вызывает усиление сокращений кишечника, мочевого пузыря, матки. В повышенных дозах может вызывать брадикардию, понижение АД, усиление саливации, бронхоспазм. Оказывает сильное миотическое действие, которое сопровождается понижением внутриглазного давления. 

Вводится п/к или в виде глазных капель.

Показания: Атония мочевого пузыря, связанная с нейрогенными расстройствами, особенно при увеличении объема остаточной мочи; атония мускулатуры ЖКТ; пониженный тонус и субинволюция матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде.

В качестве диагностического средства при рентгенологическом исследовании пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. для выявления ахалазии пищевода, обусловленной парасимпатической денервацией).

В офтальмологической практике: для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления.

Побочка: При п/к введении в высоких дозах: симптомы, связанные с м-холиномиметическим действием (в т.ч. слюнотечение, повышенное потоотделение, диарея).

При местном применении: в отдельных случаях - небольшое раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов, чувство ломоты и тяжести в глазах.

Противопоказано при при брадикардии,ХСН,  кровотечении из желудка и кишечника, стенокардии, атеросклерозе, эпилепсии, беременности.

Ареколин – алкалоид бетельного ореха, возбуждая М1-холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.

2) N-холиномиметики (ганглиостимуляторы) 

Цитизин – алкалоид, производное пиримидина. Возбуждает ганглии вегетативной нервной системы, рефлекторно возбуждает дыхание, вызывает выделение адреналина из мозгового вещества надпочечников, повышает артериальное давление. Действует кратковременно 2-5 мин. При близком сходстве с механизмом действия никотина, цитизин обладает гораздо более низкой токсичностью и большим терапевтическим индексом.

Цитизин конкурентно подавляет взаимодействие никотина с соответствующими рецепторами, что ведет к постепенному уменьшению и исчезновению никотиновой (табачной) зависимости.

Показания: при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести искусственную вентиляцию легких).  Для лечения табачной зависимости. Принимают внутрь.

Побочка:

Со стороны обмена веществ: снижение массы тела, повышенное потоотделение.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, повышенная раздражительность.

Со стороны сердца: тахикардия, ощущения сердцебиения.

Со стороны сосудов: незначительное повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, боли в животе, запоры, диарея, изменения вкуса и аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах.

Общие расстройства: боли в грудной клетке.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к цитизину; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; аритмия сердца; недавно перенесенный инсульт (в течение 1 месяца перед началом применения); атеросклероз; тяжелая артериальная гипертензия; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет, пациенты старше 65 лет.

Лобелин (амп 1% - 1 мл – в/м, или внутрь для отказа от курения) – Слабее цитизина. Рефлекторно возбуждает дыхательный центр (и ряд других центров продолговатого мозга). Вследствие активизации центров и ганглиев блуждающего нерва сначала кратковременно снижает АД, а затем повышает его главным образом за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговое вещество надпочечников. Действует кратковременно.

В высоких дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца.

Механизм действия лобелина, как средства для отвыкания от курения связан, по-видимому, с конкурентными взаимоотношениями в области тех же рецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин.

Побочка: Рефлекторная остановка дыхания преимущественно при вдыхании раздражающих веществ, или отравлении окисью углерода; в послеоперационном периоде.

В качестве дополнительного средства для отвыкания от курения.

При быстром введении: апноэ, брадикардия, нарушения проводимости сердца.

При приеме внутрь: тошнота, рвота, тремор, головокружение, кашель.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к лобелину; кровотечения, отек легких, тяжелые органические поражения сердечно-сосудистой системы, прогрессирующее истощение дыхательного центра, гипертензия, атеросклероз, кровотечение из крупных сосудов, отек легких.

Варениклин — используется как средство, для лечения никотиновой зависимости. Обладает агонизмом и антагонизмом к никотиновым рецепторам (в присутствии никотина), он уменьшает тягу к курению и облегчает проявление синдрома отмены (агонистическая активность) и одновременно приводит к уменьшению чувства удовольствия от курения (антагонизм в присутствии никотина).

3) М, N-холиномиметики

Ацетилхолин - При приеме внутрь неэффективен, а при парентеральном введении оказывает резкий и непродолжительный эффект. Прямое стимулирующее неизбирательное действие на М и N –холинорецепторы. Преобладают М-холиномиметические эффекты. Разрушается ферментом ацетилхолин-эстеразой (АХЭ). Медицинское применение ацетилхолина весьма ограничено

Карбахол – карбаматный эфир.  Эффективно повышает тонус мочевого пузыря и кишечника. Применяется местно при глаукоме, вводят подкожно или внутримышечно при атонии кишечника и мочевого пузыря. Чаще всего используется в офтальмологической практике, практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует продолжительнее, чем ацетилхолин (около 2х часов), системно вызывает те же эффекты, что и ацетилхолин

Эффекты при местном применении в виде глазных капель: миоз, снижение внутриглазного давления (ВДГ).

Побочные эффекты: ощущение жара, слюнотечение, тошнота, брадикардия.

Метахолин – Избирательность проявляется выраженным мускариноподобным действием, особенно в сердечно-сосудистой системе.

Бетанехол –  длительного действия, избирателен по отношению к М-холинорецепторам. Не проникает через ГЭБ. Используется при задержке мочи и для стимуляции перистальтики кишечника. Расширяет периферические сосуды, приводя к резкому снижению АД. Иногда используют при парезе желудка и послеоперационной атонии кишечника и мочевого  пузыря.

21) Антихолинэстеразные средства: классификация, механизм и особенности действия. Применение и побочные эффекты антихолинэстеразных средств. Фармакологическая характеристика центральных N-холиноблокирующих средств. 

Антихолинэстеразные средства — группа лекарственных веществ, ингибирующих ацетилхолинэстеразу (фермента, гидролизирующего ацетилхолин) – повышение концентрации АХ в синаптической щели.

Классификация:

1. По химической природе

– Алкалоиды – это Физиостигмин и Галантамин

– Синтетические – это Неостигмин и Аминостигмин

2) По основности соединений

- Третичные амины – это Галантамицин, Аминостигмин, Донепезил

- Четвертичные основания – это Прозерин, Пиридостигмин, Дистигмин, Оксазил

3) По обратимости:

– Обратимые – это Физостигмин, Прозерин, Галантамин

– Необратимые – это Армин

4) по химическому строению:

– Спирты – это эдрофоний

- Карбаматы – это неостигмин. обладают высокой жирорастворимостью, поэтому легко проникает через ГЭБ и характеризуется большим периодом полувыведения.

– фосфоорганические соединения – это эктиопат

Механизм действия: обратимое ингибирование АХЭ, накопление АХ в синаптической щели, длительная активация холинорецепторов.

Первая группа (содержит четвертичные спирты). Обратимого действия. Эти вещества обратимо связываются с активным центром, предотвращая контакт с ацетилхолином. Комплекс фермент-ингибитор не образует ковалентные связи, короткоживущий (2-10 минут). 

Вторая группа содержит карбаматные эфиры. Обратимого действия.  Эти препараты подвергаются двухэтапному гидролизу, как и ацетилхолин (3-6 часов). 

Третья группа – фосфоорганические соединения. Необратимого действия. Подвергаются начальному гидролизу ферментом, в результате чего фосфорилируется активный центр. Ковалентная фосфорно-ферментная связь очень стабильная и гидролизуется в воде очень медленно (сотни часов). Восстановление происходит частично за счёт выработки ноой АХЭ.  Примеры: инсектициды(дихлофос, карбофос). Боевые отравляющие вещества – зарин, зоман.

Эффекты:

1) М-холиномиметические: Повышение тонуса и сократительной активности ГМК (ЖКТ, мочевыделительная система, бронхи). Усиливается секреция экзокринных желез. Миоз (сокращение сфинктера зрачка и цилиарной мышцы), снижается внутриглазное давление (при лечении глаукомы), спазм аккомодации, установка глаза на ближнюю точку видения. Улучшение проведения импульса через вегетативный ганглий. Артериальная гипотензия, брадикардия. 

2) Кардиоваскулярные эффекты – не используются как основные свойства АХЭС. Брадикардия, снижение сердечного выброса. Усиливается действие на сердце блуждающих нервов. 

3) Никотиноподобное действие: Улучшение проведения импульса через вегетативные ганглии. Улучшение нервно-мышечной передачи. Увеличение тонуса скелетных мышц.

Показания: В таблетках: Параличи, парезы после острого нарушения мозгового кровообращения, восстановительный период после энцефалита, менингита, Болезнь Альцгеймера (лучше Ривастигмин), Миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество, лучше Пиридостигмин).

В растворе для инъекций: Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря. Отравление М - холиноблокаторами (Атропин). В качестве антидота после анестезии с применением недеполяризующих миорелаксантов при мышечной слабости и угнетении дыхания. Миастения. Параличи, парезы после ОНМК, восстановительный период после энцефалита, менингита

Побочка: Головная боль, слабость, подергивания мышц, Гиперперистальтика кишечника, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, Гиперсаливация, Спазм бронхов, одышка, Брадикардия, Повышение потоотделениия, Учащение мочеиспускания, Спазм аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка — хрусталик становится более выпуклым, и глаз устанавливается на ближнюю точку видения) 

Физостигмин  

Применение - В офтальмологии – для достижения миоза и снижение офтальмотонуса при глаукоме. 

Побочные эффекты - гиперсаливация, бронхоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия, судороги. 

Антидотная терапия: антогонист – атропина сульфат, метацин.

Неостигмин трудно проникает через ГЭБ, усиливает моторику и секреторную активность желудка. 

Показания: миастения, двигательные нарушения после травм мозга, параличах, в восстановительном периоде после перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита. 

Противопоказания - бронхообструктивная потология, ИБС, выраженный атеросклероз, эпилепсия, гиперкинезы, беременность, период лактации. 

Передозировка: гиперсаливация, миоз, тошнота, усиление перестальтики, диарея, частое мочеиспускание, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры. 

Антидот – атропин.

Пиридостигмина бромид 

Показания – миастения, двигательные расстройства после травм, параличей.

Галантамин – проникает через ГЭБ. Вызывает повышение тонуса ГМК и усиление секреции пищеварительных и потовых желез. Сужает зрачок.

Показания: миастения, прогрессирующая миодистрофия, при ДЦП, остром полимиелите.

Противопоказания: Эпилепсия, астма, гиперкинезы, стенокардия. 

Побочные эффекты - гиперсаливация, гипергидроз, брадикардия, головокружение, тошнота, рвота.

Центральный N-холиноблокаторы. Циклодол, тропацин, бензтропина мезилат. Оказывает сильное центральное н-холиноблокирующее действие, а также периферическое м-холиноблокирующее действие. Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями. При паркинсонизме уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. Оказывает спазмолитическое действие, которое связано с антихолинергической активностью и прямым миотропным действием. Угнетение периферических М-холинорецепторов является причиной ряда нежелательных эффектов (сухость слизистых, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса мышц кишечника). Спазмолитическое действие циклодола связано как с атропиноподобным, так и с прямым миотропным (папавериноподобным действием). При передозировке циклодола могут возникать нарушения со стороны ЦНС (возбуждение, галлюцинации). Противопоказан или его следует применять с осторожностью при глаукоме, нарушении мочеотделения, вызыванном гипертрофиец предстательной железы, при заболеваниях сердца, печени, почек. Не следует назначать пожилым людям (ухудшение памяти, мышления).

23) М-холиноблокаторы: классификация, механизм действия, характеристика резорбтивного действия, применение, побочные эффекты. Ганглиоблокаторы: классификация, механизм и характеристика действия, применение, побочные эффекты.

М-холиноблокаторы - это средства, блокирующие М-холинорецепторы и препятствуют взаимодействию с ними ацетилхолина.

Классификация:

Есть М, N – холиноблокатор - Тригексифенидил - Противопаркинсоническое средство. Оказывает сильное центральное N-холиноблокирующее действие, что способствует уменьшению двигательных расстройств, в частности тремора и периферическое. M-холиноблокирующее действие, в основном спазмолитическое.

Третичные амины(растительные): Атропина сульфат, Платифиллина гидротартрат, Скополамина гидробромид

Четвертичные амины (синтетические): Метацин, Ипратропия бромид

Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на цнс, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы.

Механизм действия: блокируя М-холинорецептор, конкурируя с АХ, препятствуют взаимодействию с ними медиатора. На синтез, освобождение и гидролиз АХ блокаторы не действуют. АХ выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как блокатор имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору.

Эффекты: Расслабление гладкой мускулатуры органов ЖКТ, замедление перистальтики, мочевого пузыря, задержка мочи, бронходилатация, мидриаз, снижение работы экзокринных желез, тахикардия (повышение автоматизма), облегчение АВ проводимости, седативный эффект (т.к. проникают через ГЭБ), снижение тошноты и рвоты при морской болезни

Атропин

Хорошо проходит через ГЭБ, используется в виде глазных капель или системно

При введении атропина, вследствие блока М-холинорецептор круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка – мидриаз (действие до 7 дней);

Под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает светобоязнь). Вызывает паралич аккомодации.

Расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц.

Резорбтивное действие

1. Влияние на ограны с гмк: Атропин снижает тонус и перистальтику всех отделов ЖКТ, уменьшает перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря, расслабляет гмк бронхов и бронхиол. Спазмолитический эффект. Может выступать как "обезболивающее" средство.

2. На железы внешней секреции: ослабляет секрецию всех ЖВС, за исключением молочных. Блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатической нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Снижает объем и общую кислотность желудочного сока. Угнетение, ослабление секреции желез может быть до полного их выключения. Секрет бронхиальных желез становится вязким.

3. На ССС: тахикардия, способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца. 

4. На ЦНС: проникает через ГЭБ, значит может действовать на центральные холинорецепторы. В терапевтических дозах не оказывает влияния на ЦНС. В токсических дозах резко возбуждает нейроны коры ГМ, вызывая двигательное и речевое возбуждение, доходящее до мании и галлюцинации."атропиновый психоз", ведущий к снижению функций и развитию комы. стимулирующее влияние на ДЦ, но при повышении дозы - угнетение дыхания.

Применение:

В офтальмологии:

1) Мидриатик для того, чтобы вызвать паралич аккомодации. Мидриаз необходим при исследовании глазного дна (и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза.)

2) Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков.

3) При коррекции аккомодационного косоглазия.

Другие:

1) Как средство скорой помощи при: кишечных, почечных, печеночных коликах.

2) При отравлении антихолинэстеразными средствами, м-холиномиметиками

3) При спазмах бронхов.

4) В комплексной терапии больных с ЯБЖ и ЯБДПК (уменьшает тонус и секрецию желез). 

5) Как средство премедикации в анестезиологической практике, подавляет секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез, расслабляет бронхи.

6) В кардиологии. М-холиноблокирующее действие на сердце – при брадикардии, АВ блокаде

7) Спазм гладкомышечных органов

Нежелательные эффекты атропина - Увеличение внутриглазного давления, паралич аккомодации (расслабление цилиарной мышцы приводит к натяжению цинновой связки, уменьшается кривизна хрусталика - глаз устанавливается на дальнюю точку видения). Умеренная тахикардия. Атония кишечника, снижение перистальтики, атония мочевого пузыря, задержка мочи. Ксеростомия (сухость во рту) из-за снижения секреции слюнных желез. Отсутствие терморегуляционного потоотделения, гипертермия. Атропиновый психоз: галлюцинации, бред, психомоторное возбуждение.

Противопоказан при глаукоме, при нарушениях мочеиспускания, доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Скополамина гидробромид. Эффект как у атропина, но действует менее продолжительно. Сильнее проникает через ГЭБ.

В терапевтических дозах вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. 

Применение: в психиатрической практике в качестве успокаивающего, а в неврологии - для коррекции паркинсонизма.  Как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях в виде TTS (трансдермалных терапевтических систем).

Гиосцин (Бускопан) — используется при лечении спазмов гладкой мускулатуры при кишечной, почечной колике, гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей

Метацин – эффект от атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Применение: при бронхиальной астме, язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии. По болеутоляющему эффекту превосходит атропин, меньше вызывает тахикардию.

Ингаляционные М-холиноблокаторы (Ипратропия бромид, Тровентол, Тиотропия бромид)

Эффект: четвертичные соли (ч/з ГЭБ не проходят), действуют в основном на М-холинорецепторы бронхов!!

Применение: ХОБЛ. Бронхиты; БА; бронхоспазм при простудных заболеваниях.

Противопоказания: глаукома, беременность

ПОБОЧНЫЕ сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век).

Ипратропия бромид — короткодействующее средство, используется при лечении ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА)

Тиотропия бромид — длительно действующее средство, используется при лечении ХОБЛ и БА увеличивает лёгочную функцию, облегчает симптомы, улучшает качество жизни и снижает риск обострений.

Гликопиррония бромид — длительно действующее средство, используется при лечении ХОБЛ и БА, улучшают лёгочную функцию, качество жизни и уменьшают потребность в препаратах для неотложной терапии

*Сейчас их нет в рекомендациях по лечению БА – GINA 2021, но их используют для лечения ХОБЛ 

Ганглиоблокаторы — группа н-холинолитиков, действующих преимущественно на никотинчувствительные рецепторы на постсинаптической мембране синапсов, расположенных в вегетативных ганглиях.

Классификация