Эстрогенные средства.

Классификация эстрогенных средств:

1. Естественные (природные) эстрогены:

1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол;

2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.

1. Синтетические средства с эстрогенной активностью:

3. стероидной структуры: этинилэстрадиол, местранол;

4. нестероидной структуры: диэтилстильбэстрол.

Биосинтез и регуляция секреции эстрогенов. Главными эстрогенами в организме женщины являются эстрон (Е₁), эстрадиол (Е₂) и эстриол (Е₃). Основной продукт секреции яичников - эстрадиол, который образуется в гранулезных клетках созревающего фолликула из дигидроэпиандростерона, синтезирующегося клетками внешней оболочки фолликула. Дигидроэпиандростерон подвергается последовательному воздействию 2 ферментов - 17β-гидроксистероид дегидрогеназы, которая превращает его в тестостерон и, затем, фермент ароматаза переводит тестостерон в эстрадиол. Подавляющая часть эстрона и эстрадиола имеет внегонадное происхождение и синтезируется в клетках печени и жировой ткани:

• В печени имеется 17β-гидроксистероид дегидрогеназа 2 типа, которая использует эстрадиол как субстрат для синтеза эстрона и эстриола.

• В жировой ткани синтез эстрона и эстриола происходит из дигидроэпиандростерона надпочечников под влиянием ароматазы.

Секреция и синтез эстрогенов контролируются гипоталамусом и гипофизом. В первую половину менструального цикла под влиянием особых ядер-водителей ритма гипоталамус выделяет в пульсирующем режиме гонадолиберин (≈ один низкоамплитудный импульс в час), который усиливает синтез и секрецию клетками гипофиза ФСГ и ЛГ. Синтез эстрогенов контролирует ФСГ. Он усиливает активность ключевых ферментов стероидогенеза – 20,22-десмолазы (Р_450SCC), 17β-гидрокситероид дегидрогеназы, ароматазы. Пик секреции эстрогенов совпадает с моментом овуляции – выхода созревшей яйцеклетки из фолликула. После овуляции секреция эстрогенов осуществляется клетками желтого тела, которое возникло на месте лопнувшего фолликула. Если беременности не возникает, то желтое тело постепенно угасает и секреция эстрогенов падает, что совпадает с моментом начала менструации. В случае возникновения беременности после желтого тела функцию продукции эстрогенов берет на себя плацента. Всего в сутки в организме небеременной женщины вырабатывается 10-100 мкг эстрогенов, при беременности их продукция возрастает до 10 мг/сут.

Выделяющиеся в кровь эстрогены по механизму отрицательной обратной связи ограничивают продукцию ФСГ и гонадолиберина. Во время менопаузы у женщин продукция эстрогенов прекращается и торможения функции гипофиза и гипоталамуса не происходит. Это вызывает резкое усиление синтеза и секреции ФСГ и гонадолиберина.

В организме мужчины синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани (из дигидроэпиандростерона надпочечников) и ЦНС (из тестостерона яичек).

Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:

• ERα - расположены на органах репродуктивной системы, клетках гипоталамуса и гипофиза, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.

• ERβ - расположены на клетках яичников, простаты, легких, сосудов, мозга.

При взаимодействии с эстрогенами рецепторы объединяются в пары E-ER/ER-E и получившийся комплекс может связаться с рецепторной последовательностью нуклеотидов в ДНК: GGTCAxxxTGACC. После того, как димерный комплекс эстрогеновых рецепторов свяжется с ДНК к нему присоединяются особые белки ко-активаторы (SRC-1 и СВР). Эти белки обладают ацетилазной активностью и способны ацетилировать гистоновые белки.

Гистоновые белки образуют особые сферические комплексы – нуклеосомы, на которые накручена спираль ДНК. При ацетилировании нуклеосома распадается и спираль ДНК разворачивается, открывая гены для начала процесса транскрипции.

Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:

А. Влияние на половое созревание. Эстрогены необходимы для нормального полового созревания у женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышек, гинекоидный тип распределения жира и женское телосложение).

В. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены РИНиучастие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):

• Эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов (т.к. снижают синтез и выделение ФСГ в гипофизе). Поэтому в яичнике за каждый цикл созревает только одна или две яйцеклетки.

• Продукция эстрогенов в первую половину цикла стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации.

• Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла (лютеиновой фазы).

• Эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза. В итоге к концу первой фазы цикла в гипофизе накапливается большое количество ЛГ и его выброс обеспечивает пусковой сигнал для начала овуляции.

• Эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период (т.е. способствуют оплодотворению).

• Во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки (миометрия), подготавливая ее к изгнанию плода.

С. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов

Таблица 1. Метаболические эффекты эстрогенов.

Орган или система	Вызываемый эффект
Костная ткань	Закрытие зон роста костей у мужчин и женщин. Прекращение пубертатного скачка роста. Активация остеобластов: повышается синтез коллагена I типа, Са2+-связывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGFβ. Угнетаются остеокласты: увеличивается синтез, факторов тормозящих тормозящих их функцию (OPG) и снижается синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNFα)
Печень	Повышается синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина, секс-глобулина.
Сердечно-сосудистая система	Увеличивается синтез проренина, АПФ, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину ATI-рецепторов. Активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая обеспечивает синтез NO, увеличивается продукция PgE2. Задержка жидкости в тканях, развитие отека.
Кровь	Увеличивается синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X. Снижается синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов С и S, антитромбина III.
Обмен липидов	Увеличивают концентрацию ТГ и снижают Хс. Снижают уровень атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных ЛПВП
ЖКТ	Ослабляют моторику кишечника как за счет прямого влияния, так и путем повышения тонуса симпатической нервной системы.
ЦНС	Определяют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин.

Показания для применения чистых эстрогенов:

1. Лечение первичного гипогонадизма и аменореи. Эстрогены используют как средства заместительной терапии с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков, становления менструального цикла, оптимального роста. Лечение чистыми эстрогенами продолжают до завершения пубертата (14-16 лет).

2. Андрогензависимые формы рака – рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет. Обе этих формы рака характеризуются наличием на опухолевых клетках большого количества андрогеновых рецепторов, поэтому мужские половые гормоны выполняют для них функции факторов роста. Эстрогены в высоких концентрациях способны связаться с андрогеновыми рецепторами и сделать их недоступными для андрогенов.

3. Атрофический кольпит и вульвовагинит у женщин в менопаузе. При угасании функции яичников недостаток гормонов приводит к нарушению трофики половых путей, исчезновению нормальной флоры влагалища и колонизации его условнопатогенными микроорганизмами. Все это сопровождается весьма болезненными ощущениями (сухость влагалища, опущение органов малого таза, недержанием мочи, жжением при мочеиспускании). В данном случае эстрогенные средства применяют местно.

Нежелательные эффекты эстрогеновой терапии:

1. Длительное лечение эстрогенами у женщин до менопаузы увеличивает в 1,25 раз риск развития карциномы матки и молочных желез. Это связано с тем, что эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в этих органах. Введение в схемы приема эстрогенов гестагенных соединений позволяет снизить риск развития рака до общепопуляционного.

2. Отеки и артериальная гипертензия.

3. Тошнота, рвота, анорексия.

4. Увеличение и нагрубание молочных желез, гиперпигментация кожи сосков и половых органов, увеличение образования влагалищного секрета.

5. Изменение психики: мигрени, головокружения, изменение либидо.

6. Тромбоэмболические осложнения (прием эстрогенов в 3 раза увеличивает риск их развития).

7. Холестаз и холестатическая желтуха.

8. Феминизация у мужчин (проявляется снижением либидо, ростом молочных желез, пигментацией сосков, уменьшением яичек в размере, гинекоидным типом распределения жира).