170) Новое использование противовирусных и противовоспалительных препаратов в аспекте антиSars-CoV-2 фармакотерапии.

1. 88) Контрацептивные средства. Средства экстренной контрацепции. Противоклимактерические средства. (новый)

Контрацептивными (противозачаточными) препаратами называют средства, предотвращающие беременности.

С позиций фармакологии методами контрацепции, связанными с использованием лекарственных веществ являются химическая и гормональная контрацепция. Эффективность контрацепции принято оценивать показателем индекса Перля, который определяют как число нежданных беременностей на 100 женщин, применяющих данный метод контрацепции в течение 12 месяцев. В настоящее время для использования в практике здравоохранения рекомендуются только те средства контрацепции у которых индекс Перля менее 1.

Классификация гормональных контрацептивных средств:

1. Контрацептивные средства для планового применения:

1. Чистые прогестины:

   1. Мини-пили;

   2. Депо-препараты.

2. Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК):

1. Средства посткоитальной контрацепции (экстренная контрацепция)

3. Чистые эстрогены;

4. Комбинированные оральные контрацептивы;

5. Чистые прогестины;

6. Антагонисты прогестиновых рецепторов.

Мини-пили. Содержат минимальные концентрации чистых прогестинов в 1 таблетке. Механизм контрацепции связан со способностью прогестинов оказывать следующее действие:

• В минимальных дозах прогестины активируют гестагеновые рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по принципу обратной связи тормозят синтез и секрецию гонадолиберина и гонадотропинов (ФСГ, ЛГ). В отсутствие этих гормонов не происходит овуляции яйцеклетки. По современным данным мини-пили блокируют до 60-80% овуляторных циклов.

• Прогестины повышают вязкость шеечной слизи и затрудняют поступление сперматозоидов в матку к яйцеклетке, поэтому оплодотворения не происходит.

• Прогестины, вводимые извне, тормозят яичниками циклическую продукцию собственного прогестерона, блокируют действие эстрогенов на эндометрий. Поэтому при их применении происходит инволюция (обратное развитие) эндометрия и имплантация в такой эндометрий оплодотворенной яйцеклетки невозможна.

Основным правилом приема низкодозированных мини-пили является жесткое соблюдение режима приема таблеток: в одно и то же время, каждый день без перерыва (лучше в вечерние часы) даже при появлении менструальноподобных выделений. Как правило, прием начинают с 1-го дня очередного менструального цикла. Следует помнить, что максимальный эффект наблюдается через 3-4 часа после приема, длится 16-19 часов и почти исчезает через 24 часа. Если прием таблетки задержать всего на 3 часа – контрацептивный эффект не гарантирован.

Показания для применения мини-пили:

• Женщины, которым противопоказаны КОК;

• Женщины старше 40 лет (или 35 лет, если они выкуривают более 10 сигарет в день);

• Женщины с диабетом или ожирением;

• Женщины с гипертонической болезнью или мигренью;

• Лактирующие женщины, которые ведут активную половую жизнь (обычно прием начинают с 12 недели после родов, т.к. с этого срока ребенок способен метаболизировать гестагены, которые могут попасть в молоко матери).

НЭ: Мини-пили могут вызвать развитие непредсказуемых, нерегулярных обильных маточных кровотечений (т.н. «кровотечения прорыва»), возможно необратимое нарушение цикла, вплоть до развития полной аменореи после прекращения применения прогестинов.

Мини-пили с гестагенами, оказывающими андрогенный эффект могут вызвать появление acne, себореи.

Прием мини-пили увеличивает риск образования функциональных кист яичника, внематочной беременности.

Препараты

Континуин (Continuine)

Норгестон

Микролют (Microlut)

Экслютон (Exluton)

Депо-препараты. В качестве депо-препаратов используют инъекционные прогестагены длительного действия, например, медроксипрогестерона ацетат. После его внутримышечной инъекции в дозе 150 мг контрацептивный эффект сохраняется до 3 месяцев.

Выпускают медроксипрогестерон под названием Depo-provera в виде суспензии во флаконах по 150, 500 и 1000 мг, а также шприцов по 150 мг.

Мирена (Mirena). Содержит специальный контейнер с 52 мг левоноргестрела, который вводят в виде внутриматочной спирали в полость матки. Контейнер покрыт полупроницаемой мембраной, через которую выделяется в сутки 20 мкг левоноргестрела. В этом случае левоноргестрел оказывает только локальное действие (изменяет вязкость шеечной слизи и вызывает инволюцию эндомерия) и практически не влияет на овуляцию. Эффект после введения сохраняется в течение 5 лет.

+Норплант (Norplant) – капсулы, содержащие по 36 мг левоноргестрела. Для обеспечения контрацептивного эффекта 6 капсул имплантируют под кожу плеча (во внутреннюю область), после чего капсулы подвергаются постепенной деградации и выделяют лекарственное вещество с постоянной скоростью в организм в течение 5 лет.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)

КОК содержат комбинацию эстрогенов и проегстинов. В качестве эстрогенного компонента используют синтетические эстрогены – этинилэстрадиол и местранол. В зависимости от количества эстрогенов в таблетках контрацептива их можно разделить на 3 группы:

1. Низкодозированные оральные контрацептивы – содержат не более 30 мкг эстрогенов;

2. Стандартнодозированные оральные контрацептивы – содержат 35-50 мкг эстрогенов;

3. Высокодозированные оральные контрацептивы – содержат 50 и более мкг эстрогенов.

В зависимости от вида прогестинов, которые содержатся в КОК их можно разделить на три поколения:

+

• I поколение: в качестве прогестинов использованы прегнаны норэтинодрел, этинодиола ацетат (прогестины с дополнительным андрогенным компонентом);

• II поколение: в качестве прогестинов использованы эстраны и гонаны норэтистерон, левоноргестрел (прогестины с андрогенно-эстрогенным компонентом);

• III поколение: в качестве прогестинов использованы производные гонана дезогестрел, гестоден, норгестимат (прогестины без андрогенного компонента).

• Таблица 4. Классификация КОК

		Низкодозированные	Стандартные	Высокодозированные
I поколение (Pgs+Andr)	МФ		Демулен Норетин
	ДФ
	ТФ
II поколение (Pgs+Andr+Estr)	МФ		Микрогинон Ригевидон Норинил Минизистон	Нон-овлон Овидон
	ДФ			Антеовин
	ТФ		Три-регол Тризистон Триквилар Триновум	Трисеквенс Трисеквенс-форте
III поколение (Pgs без Andr)	МФ	Мерсилон Логест Новинет	Фемован Марвелон Силест МИНУЛЕТ ФЕМОДЕН Регулон ЖАНИН ДИАНЕ-35
	ДФ
	ТФ		ТРИ-МЕРСИ

Примечание: МФ – монофазные, ДФ – двухфазные, ТФ – трехфазные контрацептивы. Выделены контрацептивы с антиандрогенными свойствами.

Механизм действия КОК:

• КОК блокируют овуляцию. Поскольку в организм вводят естрогены и прогестины извне, они активируют рецепторы на поверхности гипоталамуса и гипофиза тормозя по принципу отрицательной обратной связи синтез и секрецию гонадолиберинов и гонадотропинов (не происходит созревания фолликула), исключают овуляторный пик ЛГ (не происходит овуляция).

• КОК изменяют состав шеечной слизи матки, делая ее более вязкой и непроницаемой для сперматозоидов, поэтому вероятность оплодотворения падает.

• КОК влияют на моторику маточных труб, нарушая продвижение яйцеклетки в матку и ее имплантацию.

• КОК активируют рецепторы на поверхности клеток фолликулов яичника и подавляют синтез собственных половых гормонов по механизму отрицательной связи. Однако, уровень гормонов в КОК минимален и недостаточен для полноценной стимуляции эндометрия, поэтому матка остается неподготовленной к имплантации. Следовательно, даже если по каким-либо причинам оплодотворение и происходит, яйцеклетка не способна имплантироваться в матку.

Дополнительные полезные эффекты КОК: Установлено, что КОК снижают риск развития рака яичников, эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез. Они понижают вероятность развития эндометриоза, дисменореи, внематочной беременности. Женщины, которые принимают КОК реже страдают ревматоидным артритом.

Характеристика основных видов КОК:

• Монофазные КОК. Все таблетки данного контрацептива содержат постоянные количества эстрогенов и прогестинов. При их применении на протяжении всего цикла в организме поддерживается постоянная концентрация гормонов в крови.

• Секвенциальные КОК. Первая половина таблеток содержит только эстрогены, вторая – эстрогены в той же дозе, вместе с прогестинами. Таким образом, при приеме этих контрацептивов концентрация эстрогенов на протяжении цикла остается постоянной, а прогестины поступают только во вторую половину цикла.

• Двухфазные КОК. Первая половина таблеток содержит эстрогены и небольшую дозу прогестинов, а вторая – эстрогены в прежней дозе и прогестины в повышенной. Т.о. при приеме этих таблеток концентрация эстрогенов на протяжении цикла остается постоянной, а уровень прогестинов изменяется ступенчато, имитируя естественный ритм секреции.

• Трехфахзные КОК. Содержат таблетки 3 групп – первая с небольшой дозой эстрогенов и прогестинов, вторая с повышенной дозой эстрогенов и прогестинов и третья вновь с первоначальной дозой эстрогеов, но максимальной дозой прогестинов. В итоге, при приеме этих контрацептивов концентрация эстрогенов и прогестинов изменяется ступенчать: максимум эстрогенов отмечается в середине цикла, а максимум прогестинов – к его концу, т.е. характер изменения концентрации гормонов напоминает естественный ритм секреции.

Трехфазные КОК оказывают минимальное влияние на гормональные ритмы женщины, поэтому их рекомендуют применять при нерегулярном месячном цикле. Однако, по сравнению с монофазными контрацептивами двух и трехфазные контрацептивы менее эффективны (индекс Перля монофазных 0,01-0,03, у двух- и трехфазных – 0,03-0,06). Это связано с тем, что при приеме многофазных КОК имитируется естественный ритм секреции половых гормонов и поэтому овуляция (для которой важен пик эстрогенов и подъем прогестинов) подавляется менее эффективно.

Показания для применения КОК:

1. Стремление ограничить свою репродуктивную функцию у женщин любого возраста моложе 40 лет с любым числом беременностей.

2. Менструальные расстройства (меноррагии, метрорагии, дисменорея). Используют монофазные КОК. При развитии кровотечения их принимают по 1 таблетке каждые 3-4 часа до остановки кровотечения (но не более 6 таблеток в сутки). Затем на 3-4 месяца назначают постоянный прием КОК.

3. Эндометриоз. Используют также монофазные КОК в течение не менее чем 6 месяцев.

4. Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме. Лучше использовать высокодозированные трехфазные контрацептивы.

Режим дозирования КОК. Прием КОК начинают с 1-го дня менструального цикла. Каждая таблетка должна приниматься приблизительно в одно и то же время суток каждый день.

В упаковке контрацептивов может находиться 21 или 28 таблеток. Если в упаковке 21 таблетка, то по окончании ее приема женщина должна сделать семидневный перерыв, во время которого у нее возникает менструальноподобная реакция. Если упаковка содержит 28 таблеток, то в ней 21 таблетка с гормонами и 7 таблеток-пустышек (плацебо), которые содержат либо индифферентные наполнители, либо витамины и соли железа. Принимая такие контрацептивы, делать недельный перерыв не требуется, т.к. менструальноподобная реакция возникает во время приема семи пустых таблеток, а новую упаковку лекарства начинают применять сразу после окончания предыдущей. Контрацептивы с 28 таблетками более удобны для женщины, поскольку она привыкает к регулярному ежедневному приему контрацептива и риск пропустить срок начала чередной упаковки после 7-дневного перерыва отсутствует.

Пропуск приема таблеток и переход на новый контрацептив:

• «Забытая» таблетка – ситуация, при которой женщина опоздала с приемом очередной таблетки менее чем на 12 часов. В этом случае необходимо принять таблетку, как только женщина вспомнила об этом, а следующую таблетку принимать по обычному расписанию.

• «Пропущенная» таблетка – ситуация, при которой женщина опоздала с приемом таблетки более чем на 12 часов. В этом случае таблетку следует принимать по обычному графику, как если бы ничего не произошло. Однако, в последующие 7 дней после инцидента следует прибегнуть к дополнительному методу контрацепции.

Если ситуация с «пропущенной» таблеткой возникла в случае, когда до конца упаковки осталось менее 7 таблеток (неактивные таблетки в упаковках на 28 дней не учитывают!), то следующую упаковку КОК надо начать применять на следующий день после окончания приема последней активной таблетки.

Т.о. если в упаковке была 21 таблетка, то новую упаковку начинают без 7-дневного перерыва, а если в упаковке было 28 таблеток, то, приняв 21-ую таблетку, остальные (неактивные) отбрасывают и сразу начинают прием новой упаковки.

• При переходе на КОК новой марки прием таблеток начинают на следующий день после окончания приема активных таблеток КОК прежней марки. Т.о. если ранее женщина принимала контрацептив в котором 21 таблетка – она начинает принимать новый сразу после окончания старой упаковки не делая перерыва; а если женщина принимала контрацептив из 28 таблеток, то приняв 21-ую таблетку она отбрасывает остальные 7 и сразу начинает прием контрацептива новой марки. Кроме того, в первые 7 дней приема нового контрацептива рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции.

Рекомендации по выбору КОК:

• При повышенной чувствительности женщины к эстрогенному компоненту в контрацептивах (тошнота, рвота, обильный влагалищный секрет и склонность к мигрени в периовуляторные дни, гиперменорея, гипомоторные дискенезии желчных путей, наклонность к варикозным заболеваниям) рекомендуются низкодозированные КОК в которых гестагенный компонент обладает антиэстрогенными свойствами (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат). Например: мерсилон, логест, новинет, минизистон, триновум.

• При повышенной чувствительности женщины к гестагенному компоненту (снижение либидо, наклонность к депресии, acne, себорея, гипоменорея) рекомендуются КОК с усиленным эстрогенным компонентом, в которых гестаген обладает дополнительными эстрогенными свойствами (норэтистерон, этинодиол). Например: нон-овлон, овидон, трисеквенс, антеовин.

• Если женщина имеет признаки андрогенизации (нерегулярный цикл, гирсутизм, acne, себорея, андроидный тип распределения жира, низкий голос) рекомендуют КОК с антиандрогенными прогестинами или же прогестинами без андрогенного эффекта (ципротерон, дезогестрел, диеногест, гестоден). Например: диане-35, жанин, марвелон, фемоден, минулет.

• Женщинам моложе 18 лет или старше 40 лет с нерегулярными месячными циклами рекомендуются монофазные низкодозированные КОК в которых прогестины лишены эстрогенного компонента. Например: мерсилон, логест, новинет.

Нежелательные эффекты КОК:

Связанные с эстрогенным компонентом

НЕТЯЖЕЛЫЕ:

• Тошнота и рвота.

• Болезненность, нагрубание молочных желез.

• Головная боль и мигрень

СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ:

• Хлоазма, особенно при дефиците витаминов группы В, а также у смуглых людей (проявляется пигментацией кожи щек, носа, лба).

• Снижение толерантности к глюкозе.

• Аменорея более чем 6 месяцев после прекращения приема (у 95% женщин цикл восстанавливается в первые 6 мес после отмены препаратов).

• Хорея связанная с нарушением метаболизма катехоламинов, глицина и ГАМК в ЦНС.

ТЯЖЕЛЫЕ:

• Тромбоэмболии вен нижних конечностей и легких, обусловленные повышением активности свертывающей системы крови. (Риск тромбоэмболий у лиц, принимающих контрацептивы выше в 3 раза и сохраняется повышенным в течение нескольких лет после прекращения приема КОК).

• Артериальная гипертензия

Связанные с гестагенным компонентом

НЕТЯЖЕЛЫЕ:

• Быстрая утомляемость

• Скудные мажущие кровотечения

СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ:

• Появление acne и гирсутизма.

• Депрессия (связана с нарушением метаболизма триптофана, может быть ослаблена при назначении витамина В₆)

ТЯЖЕЛЫЕ:

• Инфаркт миокарда, прогрессирование атеросклероза в связи с атерогенными сдвигами в липидтранспортной системе крови.

• Ишемический инсульт, также связанный с атеросклеротическим поражением сосудов мозга.

Связанные с обоими компонентами

• Повышение веса (усиление липогенеза и задержка жидкости) в год может достигать 3-4 кг.

• Доброкачественная гепатома.

• Нарушения либидо.

• Желчнокаменная болезнь и желтуха в связи с холестазом. Наиболее часто вызывается 17-алкил производными прогестерона.

Противопоказания к применению КОК. Различают абсолютные и относительные противопоказания:

Абсолютные противопоказания

• Злокачественные опухоли

• Нарушение функции печени и почек

• Тромбоэмболические эпизоды в анамнезе

• Варикозная болезнь вен ног

• Артериальная гипертензия II-III ст.

• Эпилепсия или глаукома

• Ожирение с ИМТ>39 кг/м²

Относительные противопоказания

• Артериальная гипертензия

• ИБС

• Сахарный диабет

• Мигрень

• Возраст старше 40 лет или 35 лет (при условии курения более 10 сигарет в день)

Показания к немедленной отмене КОК

• Сильные внезапные головные боли или судорожные припадки

• Появление сжимающих болей за грудиной, усиливающихся при нагрузке

• АД выше 160/100 мм рт. ст. при предстоящей длительной гиподинамии (операция, иммобилизация в гипсе и т.п.). В данном случае КОК желательно отменить за 1 месяц до предстоящего периода гиподинамии и повторно назначить через 1 неделю после его окончания.

• Внезапное нарушение остроты зрения и боли в глазу.

Посткоитальная контрацепция.

Посткоитальная контрацепция применяется в том случае если у женщины имел место незащищенный половой акт (в том числе и в случае сексуального насилия над женщиной) или же женщина живет нерегулярной половой жизнью (менее 4 сексуальных контактов в месяц).

Чистые эстрогены. Применяют не позднее 24 часов после незащищенного полового акта. Обычно используют высокие доза этинилэстрадиола (2,5 мг/сут) или диэтилстилбэстрола (50 мг/сут) на протяжении 5 дней. В настоящее время этот метод применяется достаточно редко.

Чистые прогестины. Чаще всего применяют таблетки Постинор (Postinor), которые содержат 0,75 мг левоноргестрела. Прием 1 таблетки необходимо произвести не позднее чем через 1 час после незащищенного полового акта однократно. Более 4 раз в месяц применять этот метод контрацепции не рекомендуется, т.к. возможны тяжелые метрорагии и нарушения цикла.

Прием КОК. Не позднее чем через 72 часа после незащищенного полового акта рекомендуется принять КОК в дозе соответствующей 100 мкг по этинилэстрадиолу (5 таблеток логеста, 3 таблетки минизистона, силеста или 2 таблетки овидона, нон-овлона, 1 таблетка трисеквенса). Через 12 часов прием КОК повторяют в той же дозе.

Антагонисты прогестинов. Если с момента полового акта прошло менее 72 часов, однократно принимают 600 мг мифепристона. Если прошло более 72 часов, прием мифепристона в дозе 600 мг продолжают 4 дня.