Классификация

Природные (биосинтетические):

1. Короткого действия:

• Бензилпенициллина натриевая соль (пенициллин)

• Бензилпенициллина калиевая соль

• Феноксиметилпенициллин

2. Длительного действия:

• Бензилпенициллинпрокаин (бензилпенициллина новокаиновая соль)

• Бензатин бензилпенициллин (бициллин – 1, бициллин – 5)

Полусинтетические:

• Изоксазоилпенициллины (антистафилококковые, резистентные к бета – лактамазам, пенициллиназоустойчивые):

• Оксациллин

• Нафциллин

• Клоксациллин

• Диклоксациллин

• Аминопенициллины (широкого спектра действия)

• ампициллин,

• амоксициллин.

• Активные в отношении Pseudomonas aeruginosa (антисинегнойные пенициллины):

• карбоксипенициллины:

  • тикарциллин.

  • Карфециллин

  • карбенициллин

• уреидопенициллины:

  • азлоциллин,

  • пиперациллин.

  • Пиперациллин + тазобактам

• Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз (ингибиторозащищенные):

• «Аугментин» - амоксициллин/клавуланат

• «Амоксиклав» - амоксициллин/клавуланат

• «Арлет» - ампициллин/клавуланат

• «Уназин» - ампициллин/сульбактам

• «Тазоцин» - пиперациллин/тазобактам

• «Сульперазон» - цефаперазон/сульбактам

• «Завицефта» - цефтазидим/авибактам

Фармакокинетика. При приеме внутрь пенициллины всасываются и распределяются по всему организму. Пенициллины хорошо проникают в ткани и жидкости организма (синовиальная, плевральная, перикардиальная, желчь), где быстро достигают терапевтических концентраций. Исключением являются спинно-мозговая жидкость, внутренние среды глаза и секрет предстательной железы — здесь концентрации пенициллинов низкие. Концентрация пенициллинов в спинно-мозговой жидкости может быть различной в зависимости от условий: в норме — менее 1% сывороточной, при воспалении может возрастать до 5%. Терапевтические концентрации в ликворе создаются при менингите и введении препаратов в высоких дозах. Пенициллины быстро выводятся из организма, преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения у них короткий (30–90 мин), концентрация в моче — высокая.

Показания. Инфекции верхних дыхательных путей, при лечении ангины, скарлатины, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей и др.

Побочное и токсическое действие пенициллинов. Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков и большой широтой терапевтического действия (особенно природные). Большинство серьезных побочных эффектов связаны с гиперчувствительностью к ним. Аллергические реакции отмечаются у значительного числа больных. У пациентов, имевших аллергические реакции на введение пенициллинов в анамнезе, при последующем применении эти реакции отмечаются в 10–15% случаев.

116.Бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины): химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. - его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины».

Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота. Содержат бета-лактамное кольцо (л) и дигидротиазиновое (д).

Л – бета-лактамное кольцо

Д – дигидратиазиновое кольцо

Цефалоспорины: связь между химической структурой и эффектом:

Цефалоспорины: ингибируют биосинтез клеточной стенки бактерий. Спектр действия: Грам (-) флора, синегнойная палочка, анаэробы.

1 поколение	2 поколение	3 поколение	4 поколение	5 поколение
цефазолин цефалотин цефапирин цефалекин цефадроксил цефрадин	цефуроксим цефметазол цефокситин цефотетан цефамандол цефоницид цефуроксимаксетил цефаклор цефпрозил лоракарбеф	цефотаксим цефтриаксон цефтазидим цефоперазон цефтизоксим цефиксим цефдиторен цефподоксим цефдинир цефтибутен	цефепим цефпиром	цефтобипрол цефтаролин

МЕХАНИЗМ: угнетают синтез клеточной стенки. А именно угнетают акт-ть фермента траспептидазы, участв-й в биосинтезе клет.стенки бактерий. (нарушение образов-я пептидогликана)

СПЕКТОР ДЕЙСТВИЯ: широкий, высокая бактерицидность(устойчивы к стафилококков пенициллиназе). Вызывают лизис клеток.

КЛАССИФИКАЦИЯ:

I поколения – эффективны в отношении Гр+ кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки), клебсиеллы, кишечную палочку. (цефазолин, цефалексин)

Показания: периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.

II поколения – все I поколения + менингококков, гонококков, гемофильной палочки. энтеробактерии, ниссерию, энтеробактер, индолположит протеи. Некоторые препараты (например, цефокситин) действуют на бактероиды (цефокситин, цефуроксим, цефаклор)

Показания: внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии.

III поколения – в меньшей степени действуют на грамположительную флору и в большей степени — на Гр - бактерии. Высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея, а некоторые препараты (например, цефтазидим) - в отношении синегнойной палочки. Проникают ч/з ГЭБ. (цефоперазон, цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон)

• Цефтазидим Препарат вводят внутримышечно 2—3 раза в день при септицемии, менингите, перитоните, инфекциях ЛОР-органов, дыхательных, мо-чевыводящих, желчевыводящих путей, органов малого таза, костей и суставов.

• Цефтриаксон отличается длительностью действия — 24 ч. Вводят внутримышечно 1 раз в сутки или внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (септицемия, пневмонии, менингит, острый пиелонефрит, инфекции тазовых органов, остеомиелит, артрит). Неосложненная гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона.

IV поколения – Гр-, Гр+, синегнойная палочка (цефепим, цефпиром)

Показания: инфекции дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; интраабдоминальные инфекции; сепсис.

Цефалоспорины V поколения

Отличительной особенностью цефалоспоринов V поколения по сравнению с цефалоспоринами предыдущих поколений является их активность в отношении MRSA, при сопоставимой с цефалоспоринами III-IV поколений активности против других клинически значимых Гр + и Гр - бактерий.

Цефтаролин (Сeftaroline, син. Zinforo)

• способен взаимодействовать с пенициллинсвязывающими белками ПСБ2а и ПСБ2х (пенициллин-связывающий белок), с наличием которых связывают возникновение резистентности к метициллину S.aureus и к пенициллину пневмококка (S.pneumoniae).

• Проявляет активность в отношении Гр + кокков: стафилококков (включая MRSA), стрептококков, пневмококков (в том числе устойчивых к пенициллину, амоксициллину, макролидам, фторхинолонам, другим цефалоспоринам), Гр - кокков (M.cataralis), большинства представителей семейства кишечных бактерий (кроме штаммов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия) и анаэробных кокков.

• На энтерококки, неферментирующие Гр - бактерии, включая синегнойную палочку, B.fragilis не действует.

Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы:

• Для парентерального применения Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим и др.

• Для энтерального применения Цефалексин Цефаклор Цефиксим и др.

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вводят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50—90%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект.

Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты — преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).

ПРИМЕНЕНИЕ:

• Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов.

• При катаральной пневмонии (возбудитель — палочка Фридлендера — Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора.

• При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон.

• Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон.

• Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима).

• Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroidesfragilis).

ПОБОЧНЫЕ: аллергические р-ии, поражения почек, небольшая лейкопения, флебиты, диарея, тромбоцитопении

Противопоказания. Аллергические реакции в анамнезе (анафилаксия) на пенициллины, производные пенициллина, пенициламин или цефалоспорины; заболевания ЖКТ, особенно неспецифический язвенный колит, связанный с применением антибиотиков (цефалоспорин может вызвать псевдомембранный колит); выраженные нарушения функций печени и почек; детский возраст до 12 лет.

117.Бета-лактамные антибиотики (карбапенемы и монобактамы): химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты; проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам.

Карбапенемы

По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, и обладают более широким спектром активности.

ПРИМЕНЯЮТ при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Карбапенемы - угнетают синтез клеточной стенки. К карбапенемам чувствительны стафилококки, стрептококки, включая S.pneumoniae, гонококки, менингококки. Имипенем действует на Eнтерококк faecalis.

+ высокоактивны в отношении большинства Гр - бактерий (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла)

Показания: инфекции нижн дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; сепсис; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов (только имипенем); эндокардит (только имипенем). Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией. Менингит (только меропенем).

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Имипенем

эффективен в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Разрушается дегидропептидазой-1 почечных канальцев, синтезирован ингибитор дегидропетидазы-1 – циластатин. В ЖКТ не всасывается, побочные: тошнота, рвота, судороги, аллергические р-ии.

Меропенем

устойчив к дегидропептидазе-1, по хар-ру д-я аналогичен имипенему. Метаболизируется в печени, выводится почками. Применяют при пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Вводят в/м, в/в ч/з 8-12ч.

Монобактамы - угнетают синтез клеточной стенки.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Азтреонам

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов

Клиническое значение: активность в отношении многих м/о семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) Вводят парентерально, выводится почками. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дых путей, кожи.

Побочки: ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (сыпь, крапивница, анафилактический шок) Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Проблема устойчивости к карбопенемным антибиотикам

Гр - бактерии, продуцирующие карбапенемазы (ферменты, разрушающие кар-бапенемные антибиотики), являются одной из глобальных угроз системе здравоохранения. Количество известных карбапенемаз постоянно увеличивается, однако только четыре типа получили наибольшее распространение: NDM-тип, KPC-тип, OXA-48-тип и VIM-тип.

Одним из ведущих механизмов устойчивости бактерий к Р-лактамным антибиотикам является ферментативный гидролиз. Все известные в настоящее время Р-лактамазы можно разделить на две группы: сериновые бе-та-лактамазы, в активном центре которых находится аминокислота, серин (молекулярные классы А, С и D) и металло-бета-лактамазы, в активном центре которых атом цинка (молекулярный класс В).

Основным продуцентом карбапенемаз среди энтеробактерий в России, как и в других регионах мира, оказалась K. Pneumoniae.

118.Бета-лактамазы их ингибиторы, химическое строение, представители антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. Механизмы резистентности к бета-лактамным антибиотикам (метициллинрезистентный золотистый стафилококк, MRSA).

Бета-лактамазы — это группа бактериальных ферментов, которые способны разрывать бета-лактамное кольцо некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемов и монобактамами), относящихся к классу бета-лактамов.

Структура и свойства бета-лактамаз:синтезируются в основном грамположительными бактериями (Bacillus, клостридии, стафилококки и другие) и грам-отрицательными (Proteus, Citrobacter).

Классификация

5 типов в зависимости от их воздействия на различные типы антибиотиков.

• К I типа относятся ферменты, которые расщепляют цефалоспорины,

• к II типа — пенициллины,

• в III и IV типов — бета-лактамы широкого спектра действия,

• к V типа — ферменты, которые расщепляют изоксазолилпеницилины.

Ингибиторы бета-лактамаз — это химические соединения, которые необратимо связываются с бета-лактамаз бактерий и инактивируют их, сохраняя от разрушения бета-лактамне кольцо антибиотиков. Классификация

по химической структуре:

- производные бета-лактамных антибиотиков: производные пенициллановой кислоты (сульбактам и тазобактам; клавулановая кислота)

- препараты с отличной от бета-лактамов структуре молекулы: авибактам и релебактам.

Применение Ингибиторы бета-лактамаз применяются в различных комбинациях с бета-лактамными антибиотиками как перорально, так и парентерально.

• аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота).

Амоксициллин - это бактерицидный β-лактамный антибиотик широкого спектра действия.

Клавулановая кислота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) относится к β-лактамным производным. антибактериальное действие выражено в очень небольшой степени.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей.

• уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам)

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии.

Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: 1) модификация мишени, на которую действует лекарственное средство; 2) ферментативная инактивация антибиотика; 3) активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс); 4) предотвращение проникновения лекарства к мишени (защита мишени); 5) нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. 

Метициллин-резистентный стафилококк — любой штамм бактерии золотистого стафилококка, который устойчив к большой группе антибиотиков —бета-лактамов. Он адаптировался к выживанию в присутствии метициллина, диклоксациллина и оксациллина.