142) Противогрибковые средства (Триазолы): классификация, спектр противогрибкового действия, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Азолы нарушают синтез эргостерола: ингибируют ланостерол-14-деметилазу и связи с этим нарушают деметилирование ланостерола. В зависимости от дозы действуют фунгистатически или фунгицидно.

Триазолы по сравнению с имидазолами действуют на ланостерол-14-деметилазу грибов более избирательно; в целом более эффективны (действуют фунгицидно) и менее токсичны (не влияют существенно на эндокринные функции). Препараты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте;

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.

• Флуконазол (дифлюкан)

назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки при криптококкозе, системном кандидамикозе, кандидамикозе ротовой полости, пищевода, влагалища, при дерматомикозах, гистоплазмозе, бластомикозе. Но наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы. Возможна внутривенная инфузия. Выводится почками в неизмененном виде.

Показания. Применяют при менингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиоидомикозе, кандидамикозе.

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея; реже нарушения функции печени, нейтропения, алопеция.

• Итраконазол (орунгал)

Ингибирует цитохром-Р450-зависимый синтез эргостерола — необходимого компонента клеточной мембраны грибов. Вводят его энтерально. Всасывается удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. Выделяется почками.

Показания. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, кандидамикозе. Микозы кожи, слизистой оболочки полости рта и глаз; онихомикозы, вызванные дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами; кандидоз с поражением кожи и слизистых, в т.ч. вульвовагинальный кандидоз; отрубевидный лишай; системные микозы, в тои числе аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В), криптококкоз (также криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз.

Противопоказания. Гиперчувствительность.

• Миконазол

парентерально используют при бластомикозе, диссеминированном кандидамикозе, применяют также местно при поражениях слизистой влагалища кандидами, при дерматомикозах.

Побочные эффекты: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию.

• Кетоконазол

применяют при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при поражении ряда слизистых Кандидой. Обладает гепатотоксичностью.

Противомикробные, противовирусные и противопаразитарные средства

143) Противогрибковые средства (Эхинокандины): классификация, спектр противогрибкового действия, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Инвазивные грибковые инфекции продолжают демонстрировать неуклонный рост в различных популяциях пациентов, сопровождаясь высокими показателями как заболеваемости, так и атрибутивной летальности. Для терапии инвазивных микозов в настоящее время доступно небольшое число препаратов, к которым относятся полиены, азолы, эхинокандины (ЭК), аллиламины и флуцитозин.

Среди указанных групп эхинокандины – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин – представляют собой ключевой класс противогрибковых препаратов, прежде всего для терапии самой распространенной формы системных грибковых инфекций – инвазивного кандидоза. Обладая уникальным механизмом действия, обуславливающим фунгицидную активность в отношении дрожжевых патогенов, предсказуемым профилем фармакокинетики, а также хорошей переносимостью, эхинокандины прочно заняли лидирующие позиции в терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida. Помимо этого, они используются в терапии рефрактерных случаев инвазивного аспергиллеза и для профилактики инвазивных микозов в отдельных популяциях пациентов.

ЭК являются вторичными метаболитами, которые содержат ядро, состоящее из циклического гексапептида и липидных остатков, ответственных за их противогрибковую активность.

Каспофунгин является производным пневмокандина B0 диацетата (модифицированный за счет добавления цепи N­-ацилированной жирной кислоты в качестве бокового остатка).

Микафунгин также является аналогом пневмокандина В0, представляя собой полусинтетический ЭК, полученный путем модификации (добавление N-­ацилированной боковой цепи) натуральных исходных компонентов (гексапептидов), выделенных при ферментации гриба Coleophoma empetri F­11899.

Анидулафунгин – производное эхинокандина В, который является продуктом ферментации Aspergillus nidulans.

Механизм действия. Стенка грибковой клетки состоит из полисахаридов, в том числе β­(1,3)­D­глюкана, β­(1,4)­D-­глюкана, β­(1,6)­D-­глюкана, хитина, маннана, галактоманнана, α-­глюканов и различных гликопротеинов, которые отсутствуют в клетках млекопитающих, поэтому представляют собой практически идеальную мишень для воздействия противогрибковых препаратов. Молекулярной мишенью действия ЭК является фермент УДФ­-глюкозо­(1,3)­D-­глюкан­β­(3)­D­гликозилтрансфераза (или β­(1,3)­D­-глюкансинтетаза), который отвечает за синтез β­(1,3­D)­глюкана – важного компонента клеточной стенки большинства грибов, который вместе с хитином обеспечивает ее целостность.

ЭК обладают большой молекулярной массой, что обуславливает проблемы абсорбции препаратов при приеме внутрь, поэтому все три ЭК представлены только лекарственной формой для внутривенного введения.

Все Эхинокандины метаболизируются печенью и выводятся почками.

Побочные эффекты. При внутривенном введении ЭК могут развиваться отеки, сыпь, тромбофлебит, чувство жара, гипотензия и лихорадка. Со стороны желудочно­кишечного тракта: тошнота, рвота и диарея, являются наиболее частыми и возникают примерно у 7–10% пациентов. Анемия, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения составляют менее 10% от всех побочных эффектов. Повышение активности печеночных ферментов (аминотрансфераз и щелочной фосфатазы) можно отнести к наиболее часто регистрируемым лабораторным отклонениям на фоне терапии ЭК.

Все ЭК обладают эмбриотоксичностью, поэтому их нельзя применять во время беременности.

144) Противогельминтные средства для лечения кишечных гельминтозов: классификация, спектр противогельминтного действия, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Классификация:

• Средства, применяемые для лечения кишечных нематодозов (нефтамон, пирантел, мебендазол)

• Средства, применяемые для лечения кишечных цестодозов (фенасал, трихлорофен, битионол)

• Средства, применяемые для лечения кишечных трематодозах (нафтамон, празиквантель)

• Средства, применяемые для лечениявнекишечных гельминтозах (хлоксил, ниридазол)

Основные антигельминтные препараты можно систематизировать.

• Производные бензимидазола (Левамизол, мебендазол, альбендазол)

• Производные разных химических групп (Пирантела памоат, дитразин, нафтамон).

1. Мебендазол. Оказывает угнетающее действие в отношении большинства круглых гельминтов (особенно активен при трихоцефалезе, аскаридозе и энтеробиозе). Подавляет утилизацию гельминтами глюкозы и парализует их. Оказывает губительное действие на яйца власоглава, аскарид и анкилостом. Всасывается из кишечника плохо (10%), тем не менее применяется внутрь. Тем не менее в больших дозах может быть использован для лечения внекишечных гельминтозов — трихинеллеза и эхинококкоза. Быстро метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются в основном почками в течение 24—48 ч. Переносится препарат хорошо.

Противопоказания. Гиперчувствительность, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью, детский возраст до 2 лет.

Побочные эффекты редки (иногда возникают диспепсические явления, головная боль, кожные аллергические реакции, боли в области живота и др.). При применении в высоких дозах в течение длительного времени: рвота, диарея, головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперкреатинемия, лейкопения, анемия, эозинофилия, выпадение волос, гематурия, цилиндрурия, аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек).

2. Значительный интерес представляет бензимидазольное производное альбендазол (зентал). Блокирует захват гельминтами глюкозы, что приводит к их параличу. Оказывает губительное действие и на яйца аскарид, анкилостом и власоглава.

Применяется внутрь. Метаболизируется печенью, выводится с желчью.

Противопоказания. Гиперчувствительность к соединениям класса производных бензимидазола.

Побочные эффекты: могут отмечаться головная боль, диарея, головокружение, бессонница и т.д. При длительном приеме (при лечении эхинококкоза курс длится 3 мес) возможны более выраженные и серьезные осложнения (лейкопения, абдоминальные боли, алопеция, рвота, кожные высыпания).

3. При инвазии круглыми гельминтами с успехом используется пирантела памоат. Он нарушает нервно-мышечную передачу, ингибирует холинэстеразу и вызывает у гельминтов спастический паралич. Плохо всасывается из пищеварительного тракта (до 50%). Наиболее часто применяется при аскаридозе, энтеробиозе и анкилостомидозе. Переносится препарат хорошо.

Применяется внутрь. Метаболизируется печенью, выводится преимущественно кишечником.

Противопоказания. Гиперчувствительность, миастения.

Побочные эффекты наблюдаются редко и выражены в небольшой степени (снижение аппетита, головная боль, тошнота, диарея).

4. Левамизол (декарис). Дегельминтизация обусловлена блокадой сукцинатдегидрогеназы, подавлением процесса восстановления фумарата и, как следствие, нарушением энергетического обмена у гельминтов – препарат парализует гельминтов. Однократное введение левамизола обеспечивает дегельминтизацию у 90—100% пациентов независимо от степени инфицирования. В применяемых дозах левамизол практически не вызывает побочных эффектов.

Применяется внутрь. Метаболизируется в печени, выводится почками.

Показания. Аскаридоз, анкилостомоз, некатороз, стронгилоидоз, трихостронгилоидоз, трихоцефалез, энтеробиоз, токсоплазмоз.

Противопоказания. Гиперчувствительность; агранулоцитоз, вызванный ЛС (в т.ч. в анамнезе).

Побочные эффекты. Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, парестезия, периферическая полинейропатия, обонятельные галлюцинации (изменение запахов), генерализованные судороги, энцефалитоподобный синдром (связан с демиелинизацией нервных волокон), нарушение речи, летаргия, утомляемость, тремор, нарушение сна, спутанность сознания, атаксия, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): лейкопения, агранулоцитоз, иногда фатальный (см. «Меры предосторожности»).

Аллергические реакции: кожная сыпь, эксфолиативный дерматит.

Прочие: поражение почек, гиперкреатинемия, повышение активности ЩФ, маточные кровотечения, периорбитальный отек.

5. При аскаридозе и энтеробиозе достаточно широко применяют пиперазин и его соли (адипинат, гексагидрат). Чаще всего используют пиперазина адипинат. На нематод пиперазин оказывает парализующее действие. Последнее препятствует их активному продвижению по кишечнику, а также проникновению в желчные ходы. Выделяются они в живом состоянии. Основное показание к применению — аскаридоз. Эффективность его при этой разновидности нематодозов очень высока: дегельминтизация достигает 90—100% (в этом плане препарат незначительно уступает левамизолу).

Применяется внутрь. Метаболизируется печенью, выводится почками.

Показания. Аскаридоз, энтеробиоз.

Противопоказания. Органические заболевания ЦНС.

Побочные эффекты (диспепсические явления, головная боль) относительно редки и скоропреходящи. Тошнота, боль в животе, головная боль, мышечная слабость, тремор.

6. Широким спектром антигельминтного действия обладает празиквантел (билтрицид). Он высокоэффективен при кишечных цестодозах, а также внекишечных трематодозах и цистицеркозе. По химическому строению может быть отнесен к производным пиразиноизохинолина. Нарушает обмен кальция у гельминтов, что приводит к нарушению функции мышц и параличу. Метаболизируется в печени. Применяется внутрь. Метаболиты выделяются в основном почками. Переносится препарат хорошо.

Противопоказания. Гиперчувствительность к празиквантелу; цистицеркоз глаза (разрушение паразитов в глазу может вызвать необратимые поражения); одновременное применение с сильными индукторами CYP450, такими как рифампицин (терапевтически эффективный уровень празиквантела в крови может быть не достигнут).

Побочные эффекты выражены в небольшой степени (диспепсические явления, головная боль, головокружение и др.). Как правило наблюдались следующие побочные эффекты в порядке уменьшения степени тяжести: недомогание, головная боль, головокружение, дискомфорт в животе с тошнотой или без нее, повышение температуры тела и, реже, крапивница. Однако такие симптомы могут быть следствием самой инфекции. Такие побочные эффекты могут быть более частыми и/или серьезными у пациентов с тяжелой гельминтной нагрузкой.

7. Фенасал (никлозамид) угнетает окислительное фосфорилирование у цестод и парализует их. Применяют фенасал при кишечных цестодозах, вызываемых широким лентецом, невооруженным (бычьим) цепнем, карликовым цепнем. При последующем приеме солевых слабительных эффективность фенасала снижается. Переносится фенасал хорошо. Применяют внутрь.

Противопоказания. Гиперчувствительность.

Побочные эффекты. Тошнота, аллергические реакции, обострение нейродермита. Серьезных побочных эффектов не вызывает. Иногда отмечаются диспепсические явления.

8. При лечении цестодозов в качестве резервного препарата иногда используют аминоакрихин. Обладает раздражающим эффектом. У части пациентов вызывает тошноту, рвоту. При тениозе может провоцировать развитие цистицеркоза.

145) Препараты для уничтожения эктопаразитов. Противочесотоные средства

1.Бензилбензоата мазь. Противопаразитарный препарат для наружного применения. Оказывает токсическое действие в отношении чесоточного клеща. Проходит сквозь хитиновый покров и накапливается в организме клеща в токсических концентрациях (гибель клещей наступает через 7–32 минут). Вызывает гибель личинок и взрослых особей чесоточных клещей; не действует на яйца.

Применяется наружно. Проникает в верхние слои эпидермиса, не всасывается в системный кровоток.

Показания: чесотка.

Противопоказания: повышенная чувствительность к бензилбензоату и другим компонентам препарата, при беременности и в период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (для 20% мази), детский возраст до 3-х лет (для 10% мази).

Побочные эффекты: жжение, гиперемия кожи, аллергические реакции.

2. Серная мазь. При нанесении мази на кожу сера взаимодействует с органическими веществами, образуя сульфиды и пентатионовую кислоту, которые оказывают противомикробное и противопаразитарное действие.

Применяется наружно. Проникает в верхние слои эпидермиса, не всасывается в системный кровоток.

Показания: чесотка.

Противопоказания: Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату, детский возраст до 2-х лет, беременность, период лактации.

Побочные эффекты: В редких случаях возможны местные аллергические реакции (зуд, крапивница).

3. Перметрин (Торговое название: Медифокс). Противопаразитарное средство. Фармакологическое действие - противопедикулезное, инсектицидное, акарицидное. Действие обусловлено нарушением ионной проницаемости натриевых каналов и торможением процессов поляризации (реполяризации) мембраны нервных клеток вшей, блох, клещей (в том числе чесоточных) и других эктопаразитов семейства членистоногих, что приводит к парализующему эффекту.

Применяется наружно. Проникает в верхние слои эпидермиса, не всасывается в системный кровоток.

Показания: педикулез волосистой части головы, лобковый педикулез (в том числе гнидоносительство), чесотка.

Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим синтетическим пиретроидам, хризантемам и другим растениям, содержащим пиретрины), период лактации (при лечении чесотки), детский возраст до 1 года (для эмульсии), до 6 месяцев (для крема).

Побочные эффекты: местные реакции — ощущение жжения, покалывания или пощипывания, онемения кожи, усиление зуда, эритема, аллергические реакции (кожные высыпания, отечность).

4. Пиперонил бутоксид + Эсбанол (Торговое название: Спрегаль). Фармакологическое действие — противочесоточное. Входящий в состав препарата эсдепаллетрин является нейротоксичным ядом для насекомых. Механизм действия заключается в нарушении катионного обмена мембран нервных клеток. Пиперонил бутоксид усиливает действие эсдепаллетрина.

Применяется наружно. Проникает в верхние слои эпидермиса, не всасывается в системный кровоток.

Показания: чесотка.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; бронхиальная астма; обструктивный бронхит; лактация (грудное вскармливание). С осторожностью применяют при беременности.

Побочные эффекты: возможно появление ощущения лёгкого жжения, которое быстро проходит.