139) Противомалярийные средства: классификация, механизмы действия, применение, побочные эффекты. Противолепрозные препараты.

Малярия – группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, передаваемых человеку при укусах комаров.

По химическому строению противомалярийные средства подразделяют:

А. Производные хинолина

4-замещенные хинолины

Хингамин (хлорохин)

Хинин

Мефлохин

8-аминохинолины

Примахин

Б. Производные пиримидина' Хлоридин (пириметамин)

Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью в отношении определенных форм развития плазмодия в организме человека

В связи с этим различают:

1) Гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты);

2) Гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты);

а) влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы;

б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы;

3) гамонтотропные средства (влияют на половые формы).

Гематошизотропные средства.

Хингамин (хлорохин, делагил, резохин). Он является производным 4-аминохинолина.

Направлен на эритроцитарные формы плазмодиев. В этом отношении он превосходит все другие противомалярийные препараты.Устойчивость плазмодиев к хингамину развивается сравнительно медленно. Хингамин оказывает также амебицидное действие. Кроме того, у него имеются иммунодепрессивные и противоаритмические свойства.

Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и почти полностью. При этом пути введения препарат накапливается в плазме крови в максимальных концентрациях через 1—2 ч.. Выделяется из организма медленно. Основной путь выведения хингамина и его метаболитов — через почки.

Применяют хингамин при всех видах малярии, а также при внекишечном амебиазе. Кроме того, он эффективен при коллагенозах (например, при ревматизме и ревматоидном артрите). Назначают его также профилактически при нарушениях ритма сердца и при амилоидозе.

Вводят хингамин обычно внутрь, иногда — парентерально. При лечении малярии хингамин переносится хорошо.

Побочные эффекты возникают при длительном его применении в больших дозах (при лечении коллагенозов). Они проявляются в виде дерматита, диспепсических явлений, головокружений. Тяжелым осложнением являются нарушения зрения (включая ретинопатию). Редко отмечаются лейкопения, угнетение функции печени. При длительном применении хингамина требуется контроль за состоянием зрения, функцией печени и кроветворением.

Хлоридин (пириметамин). Он, являясь ингибитором дигидрофолатредуктазы, относится к веществам, нарушающим обмен дигидрофолиевой кислоты. Характеризуется выраженным депонированием в тканях (но меньшим, чем у хингамина) и продолжительным эффектом.

Применяют в основном с целью личной профилактики малярии.

Устойчивость малярийных плазмодиев к данному препарату развивается довольно быстро.

Применяют хлоридин в сочетании с сульфаниламидами не только при малярии, но и при лечении токсоплазмоза.

Мефлохин – производное 4-хинолинметанол. Оказывает гемтошизотропное действие. Вводится внутрь. Обладает раздражающим дейсвием. Менее токсичен, чем хинин.

Побочные: диспептические явления, кожная сыпь, головня боль, головокружение. При больших дозах возникают неврологические нарушения и судороги.

Применяют также сульфаниламиды и сульфоны ( сульфален, сульфадоксин, сульфадиметоксин). Гематошизотропная активность невелика, дейсвие развивается медленно. Отдельно не используют. Сульфоны используются также как противолепрозные препараты.

Гистошизотропные средства.

Махин – происзводное 8-аминохинолина. Дейсвует также на половые формы плазмодиев. Из жкт всасывается хорошо, максимальная концентрация достигается через 2 часа.

Показания: предупреждение отдаленных рецидивов трехдневной малярии, распространения через переносчика

Побочные: диспепсические явления, метгемоглобинурия, лейкопения, иногда агрунолоцитоз.

Гемонтотропные средства.

Могут оказывать как гамонтоцидное (примахин), так и гамонтостатическое (хлоридин) действия. Под влиянием гамонтоцидных средств половые клетки плазмодиев гибнут в организме человека. Гамонтостатические средства повреждают половые клетки → нарушается процесс спорогонии

Побочные эффекты: боль в животе, диспепсические явления, боль в области сердца, общая слабость.

Противолепрозные лекарственные средства

Дапсон,  диафенилсульфон, солюсульфон

Противолепрозное средство группы сульфонов. Оказывает бактериостатическое действие.

Механизм действия обусловлен ингибированием синтеза фолиевой кислоты возбудителя. Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, но в основном в отношении Mycobacterium leprae, а также Plasmodium, Pneumocystis carinii. В частности дапсон способен угнетать продукцию цитотоксических радикалов в цепи миелопероксидаза - перекись водорода - галогенсодержащие соединения.

Показания к применению: Лепра (болезнь Гансена), герпетиформный дерматит Дюринга, туберкулез.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, агранулоцитоз.

Реакции гиперчувствительности в виде так называемого дапсонового синдрома: лихорадка, плохое самочувствие, кожная сыпь, желтуха, набухание лимфатических узлов, мононуклеоз, метгемоглобинемия, анемия, кожная сыпь, многоформная эритема или эксфолиативный дерматит.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия (в т.ч. моторная), головокружение, нарушение зрения, психоз, бессонница.

Прочие: в начале лечения возможны головная боль, боль в животе, тошнота, рвота, панкреатит, лихорадка, фототоксичность, тахикардия, альбуминурия, гипоальбуминемия без протеинурии, нефротический синдром, папиллярный некроз, инфертильность у мужчин, системная красная волчанка, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, обычно проходящие при дальнейшем приеме дапсона.

Клофазимин

Механизм действия. Связывается с ДНК. Ингибирует функцию считывания.

Действие. Бактерицидное, слабое противовоспалительное.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Кумулирует, поэтому делают перерывы в лечении.

Побочное действие. Покраснение кожи.

Рифампицин (полусинтетический препарат) вводят внутрь; внутривенно, капельно. Метаболизируется печенью.

Показания. Туберкулез (все формы) — в составе комбинированной терапии. Лепра (в комбинации с дапсоном — мультибациллярные типы заболевания). Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случае резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии). Бруцеллез — в составе комбинированной терапии с антибиотиком группы тетрациклинов (доксициклином). Менингококковый менингит (профилактика у людей, находившихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).

Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе к другим ЛС группы рифамицинов, нарушение функции печени и почек, перенесенный менее 1 года назад инфекционный гепатит, желтуха, в том числе механическая.

Побочные эффекты. Головная боль, нарушение зрения, понижение артериального давления, анемия, диспепсические явления, кандидоз полости рта, интерстициальный нефрит, кожная сыпь, зуд, крапивница, артралгия, мышечная слабость.