134) Противоцитомегаловирусные средства: представители, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

ПРЕПАРАТЫ: ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир.

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет.

• Ганцикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2’-дезоксигуанозинового нуклеозида.

По механизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК.

Препарат применяют при цитомегаловирусном поражении органов, колите, эзофагите.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в том числе к ацикловиру), выраженная нейтропения (менее 500 нейтрофилов в 1 мкл), тромбоцитопения, детский возраст до 12 лет.

Вводят внутрь, внутривенно и в полость конъюнктивы.

Побочные эффекты наблюдаются часто; многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20—40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопения. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты: головная боль, острый психоз, судороги и др. Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на животных установлено его мутагенное и тератогенное влияние.

• В связи с тем что ганцикловир плохо всасывается при энтеральном введении, было создано пролекарство валганцикловир (вальцит). Последний хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. В кишечнике и печени под влиянием эстераз превращается в ганцикловир, который и оказывает противовирусное действие. При приеме внутрь биодоступность ганцикловира соответствует 5— 9%, а при использовании валганцикловира — 60%.

• Фоскарнет (фоскарвир) — производное фосфономуравьиной кислоты.

Механизм действия: Ингибирует ДНК-полимеразу вирусов.

Применяется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом. Используется также в случае неэффективности ацикловира при простом герпесе и опоясывающем лишае.

Противопоказания. Гиперчувствительность.

Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта. В виде мази применяется также при герпесе, но менее эффективен, чем ацикловир. В целом фоскарнет переносится хуже, чем ганцикловир. Но лейкопоэз угнетает в меньшей степени.

Побочные эффекты. Препарат нефротоксичен. Может вызвать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, судороги.

Исходя из идеи создания так называемых «антисенсовых олигонуклеозидов», предложен первый препарат такого типа — витравен, рекомендованный для лечения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.

135) Противовирусные средства для лечения гриппа: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, могут быть представлены следующими группами.

1. Ингибиторы вирусного белка М2 (Ремантадин, Мидантан (амантадин).

2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы (Занамивир, Осельтамивир)

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы (Рибавирин)

4. Разные препараты (Арбидол, Оксолин)

1. Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса гриппа типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и препятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется репликация вируса.

Мидантан (адамантанамина гидрохлорид, амантадин, симметрел). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Вводят его внутрь. Выделяется в основном почками.

Противопоказания. Печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, тиреотоксикоз, эпилепсия, беременность.

Применяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Используется как противопаркинсоническое средство.

Побочные. Оказывает отрицательное влияние на ЦНС (возникают повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения.

Ремантадин сходен с мидантином. T1/2 в 2 раза продолжительнее, чем у мидантана, и соответствует 24—30 ч. В меньшей степени, чем мидантан, препарат влияет на ЦНС.

К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов. Противопоказания те же, что и у мидантана.

2. Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, которая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«мишеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса, связанного с инфицированными клетками. Нарушается репликация вируса.

Занамивир (реленца). Его применяют интраназально или ингаляционно (в порошке). При местном применении побочных эффектов не отмечено. В редких случаях на фоне имеющейся патологии дыхательных путей наблюдается бронхоспазм.

Применение: Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых; профилактика инфекции, вызываемой вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых.

Осельтамивир (тамифлу). Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидролизуется (в кишечнике, печени, крови).

Механизм действия: подавляет нейраминидазу вируса гриппа типов А и В. 

Показания грипп А и В

Побочные: тошнота, реже возникает рвота. Для уменьшения диспепсических явлений рекомендуется принимать препарат во время еды.

Противопоказания: гиперчувствительность.

3. К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеиновых кислот, относится рибавирин (рибамидил). Он является гуанозиновым аналогом. В организме препарат фосфорилируется.

Механизм действия: Монофосфат рибавирина угнетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНКполимеразу и нарушает образование и РНК.

Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и неконтролируемые формы), предшествующие лечению как минимум, в течение 6 мес; заболевания щитовидной железы, если они не поддаются лечению обычными методами; гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида, в т.ч. в анамнезе; аутоиммунные заболевания, в т.ч. аутоиммунный гепатит; почечная недостаточность (Cl креатинина <50 мл/мин), тяжелая печеночая недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Применяют: при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почечным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно).

Среди побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибавирин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектами.