5. Производные хиноксалина

Механизм действия: не изучен, предположительно нарушают синтез ДНК в микроорганизмах. В анаэробной среде усиливают образование активных форм кислорода. Вид фармакологического действия – бактерицидный.

Спектр противомикробного действия: грамотрицательные и грамположительные аэробы (стафилококки, стрептококки, эшерихии, протеи, клебсиеллы, синегнойная палочка, шигеллы, сальмонеллы, микобактерии и др.) и анаэробы (клостридии, бактероиды, лактобактерии, бифидобактерии, вейлонеллы, пептострептококки), актиномицеты. Действуют в отношении микроорганизмов, устойчивых к другим антибактериальным средствам.

Побочные эффекты 1. Тошнота, рвота. 2. Головная боль, головокружение. 3. Судороги. 4. Аллергические реакции. 5. Мутагенное действие. 6. Тератогенное и эмбриотоксическое действие (противопоказан при беременности и кормлении грудью). 7. При передозировке диоксидина возможно развитие дистрофии и острой надпочечниковой недостаточности.

Применение. Назначают только взрослым (после пробы на переносимость), обычно в стационаре под контролем врача для лечения тяжелых заболеваний, вызванных полирезистентными микроорганизмами: 1. Гнойных ран, ожогов, язв - местно (диоксидин в виде 0,5 - 1% раствора или 5% мази); 2. Тяжелых гнойно-воспалительных процессов - перитонита, паранефрального абсцесса, флегмон, эмпиемы плевры (хиноксидин внутрь, диоксидин для промывания полостей в виде 1% раствора или внутривенно капельно в виде 0,5% раствора).

6. Оксазолидиноны.

Подобно фторхинолонам является относительно новым классом синтетических химиотерапевтических средств. Линезолид (Linezolid, син. Zivox, Linox).

Механизм действия: Оказывает преимущественно бактериостатическое действие связанное с нарушением синтеза белка микробными клетками. Полагают что он связывается с 23S фракцией 50S субъединицы рибосомы и нарушает образование N–формилметионин-т-РНК-70S инициирующего комплекса, что приводит к нарушению связывания с т-РНК как 50S так и 30S суъединиц рибосом и предупреждает таким образом начало синтеза белков.

Cпектр антимикробной активности: Проявляет активность в отношении метициллинорезистентных и некоторых ванкомицинорезистентных стафилококков, ванкомицинорезистентных энтерококков, пенициллинорезистентных стрептококков, и пневмококков, а также коринебактерий, листерий, клостридий и бактериоидов. Грамотрицательные бактерии устойчивы.

Применение. Основное значение имеет как химиотерапевтическое средство глубокого резерва, предназначенное для лечения тяжелых угрожающих жизни инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками. Применяется для лечения инфекций кожи и мягких тканей, внебольничной и нозокомиальной пневмонии, сепсиса самостоятельно или в сочетании с антибактериальными средствами, активными в отношении грамотрицательной микрофлоры.

Назначают внутривенно и внутрь по 0,6 каждые 12 часов. Переносится хорошо.

Побочные реакции возникают не часто. Отмечают диспепсические расстройства, иногда транзиторную анемию, тромбоцитопению, повышение активности печеночных трансаминаз, головные боли.

Ввиду способности угнетать активность МАО не желателен одновременный прием симпатомиметиков, антидепрессантов и тираминсодержащих пищевых продуктов.

Форма выпуска: табл. по 0,6 и 0,2% р‒р для инфузий в пакетах по 100 и 300 мл

129) Сульфаниламидные средства: химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», классификация, противомикробный спектр, механизмы действия, принципы назначения, побочные эффекты.

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ СРЕДСТВА

Это группа химиотерапевтических антимикробных средств, полученных синтетическим путем и являющихся производными сульфаниламида (парааминобензенсульфаниламида).

Химическое строение, связь: Большинство из них получены присоединением заместителей к амидной группе (положение 1). Аминогруппа (позиция 4), как правило, свободна. Наличие незамещенной аминогруппы в пара-положении является обязательным условием для проявления антимикробного действия. Присоединение радикалов к аминогруппе возможно, но только таких, которые in vivo будут легко отщепляться. Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой.

Сульфаниламиды, внедренные в медицинскую практику в начале 30-х годов прошлого столетия, стали первыми эффективными антимикробными средствами для лечения широкого круга системных бактериальных инфекций. В настоящее время показания к назначению сульфаниламидных средств ограничены, в связи с тем, что по активности они значительно уступают имеющимся антибиотикам, обладают высокой токсичностью, а у большинства клинически значимых микроорганизмов развилась устойчивость к действию сульфаниламидов.

Классификация:

I. Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

• Средней продолжительности действия (4—6 ч) Сульфадимезин Этазол Сульфазин Уросульфан

• Длительного действия (12—24 ч) Сульфапиридазин Сульфадиметоксин

• Сверхдлительного действия (>7 дней) Сульфален

II. Препараты, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта) Фталазол

III. Препараты для местного применения Сульфацил-натрий Сульфазина серебряная соль

Спектр антимикробной активности Изначально сульфаниламиды были активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, гемофильной палочки, эшерихий, сальмонелл, шигелл, хламидий, нокардий (и других актиномицетов), пневмоцист, малярийного плазмодия, токсоплазм. В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий стали устойчивыми к действию сульфаниламидов. Основная причина возникновения приобретенной устойчивости – изменение структуры дигидроптероатсинтетазы, что понижает способность сульфаниламидов взаимодействовать с ней. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов. Природная устойчивость микробов связана с их способностью использовать фолиевую кислоту в готовом виде.

Механизм действия Сульфаниламиды являются структурными аналогами и конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты (ПАБК). Парааминобензойная кислота используется микроорганизмами для синтеза фолиевой кислоты (ФК). Фолиевая кислота превращается затем в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК) и в таком виде участвует в переносе одноуглеродных радикалов и синтезе пуриновых азотистых оснований, в частности, тимидилата и таким образом в синтезе ДНК и делении клеток (см. рисунок ниже). Сульфаниламиды проникают в микробные клетки, связываются и ингибируют фермент дигидроптероатсинтетазу и нарушают образование дигидроптероевой кислоты и таким образом фолиевой кислоты и деление клеток, что приводит к развитию бактериостатического эффекта. Как следует из вышеописанного механизма действия сульфаниламидов, их антибактериальные свойства в среде, содержащей большое количество ПАБК, таких как гной или продукты распада тканей, ослабляются. Клетки млекопитающих не синтезируют фолиевую кислоту, в связи с чем, сульфаниламиды не оказывают заметного влияния на их деление.

Показания к применению сульфаниламидных средств

• Сульфаниламиды, предназначенные для резорбтивного системного действия

• Пневмоцистная пневмония

• Инфекции мочевыводящих путей

• Нокардиоз

• Токсоплазмоз, бруцеллез

• Малярия (сульфадоксин в комбинации с пириметамином – «Фансидар») •

• Сульфаниламиды, плохо всасывающихся из ЖКТ

• Колиэнтерит, колит

• Сульфаниламидные средства, предназначенные для местного применения

• Бактериальные инфекции глаз (коньюнктивиты, трахома) – сульфацетамид, сульфацетамид натрий

• Инфекции ожоговых ран, легкие бактериальные инфекции кожи – сульфадиазин серебра.

Побочные реакции • Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, синдром системной красной волчанки, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация • Гематологические осложнения: гемолитическая анемия (у больных с дефицитом фермента эритроцитов глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы), агранулоцитоз, апластическая анемия • Нарушения функций печени: гепатит, токсический некроз печени • Желудочно-кишечные расстройства: анорексия, тошнота, рвота (как полагают центрального генеза. Сульфаниламиды вытесняют связанный альбуминами билирубин, что приводит к повышению его концентрации в крови и вызывает нейротоксическое действие), диарея (результат прямого влияния метаболитов сульфаниламидов на ЖКТ, а также, как следствие дисбактериоза) • Нарушения функций ЦНС: головная боль, головокружение, психические расстройства (спутанность сознания, галлюцинации, делирий, депрессия) • Нефротоксичность: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз эпителия канальцев – особенно у больных с исходно нарушенной функцией прочек • Эндокринные нарушения: нарушения функций щитовидной железы, зоб, гипогликемия (сульфаниламиды усиливают секрецию инсулина), гипокалиемия

Противопоказания • Аллергические реакции на сульфаниламиды, фуросемид, тиазидные диуретики, гипогликемизирующие средства, производные сульфонилмочевины • Детям до 2 лет. Исключение – врожденный токсоплазмоз по жизненным показаниям • Почечная недостаточность • Тяжелые нарушения функции печени.