120.Аминогликозиды: механизмы действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.
По классификации, представленной И.Б. Михайловым (в основу положены спектр действия и особенности возникновения резистентности), выделяют четыре поколения аминогликозидов:
I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин.
II поколение: гентамицин.
III поколение: тобрамицин, амикацин, нетилмицин, сизомицин.
IV поколение: изепамицин.
Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и др.
Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным их влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект. Аминогликозиды проникают в клетки бактерий путем пассивной диффузии через поры наружной мембраны и путем активного транспорта. После проникновения в клетку аминогликозиды связываются со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом бактерий.
Аминогликозиды нарушают рибосомальный белковый синтез несколькими путями: 1) антибиотики связываются с 30S субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30S- и 50S- субъединиц, на инициирующем кодоне иРНК; это приводит к накоплению аномальных инициирующих комплексов (т.н. моносомы) и прекращению дальнейшей трансляции; 2) связываясь с 30S субъединицей рибосомы, аминогликозиды нарушают считывание информации с РНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен; 3) кроме того, аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены в растущей полипептидной цепи, в результате чего образуются дефектные белки.
Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра действия. Полярные соединения. Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому их вводят парентерально. Плохо проникают через клеточную стенку бактерий. Через цитоплазматическую мембрану бактерий проникают путем кислород-зависимого активного транспорта (поэтому неэффективны в отношении анаэробных бактерий).
Аминогл. действуют на рибосом. Действие аминогликозидов бактерицидно.
КЛАССИФИК:
I поколение - стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин.
II поколение- гентамицин, тобрамицин, нетилмицин.
III поколение – амикацин.
Стрептомицин (1 поколение)
Спектр д-я:Широкий спектр д-я,угнетает микобактерии туберкулёза,возбудителей туляремии,чумы,губительно действует на патогенные кокки,некоторые штаммы протея,синегнойную палочку,бруцеллы и др
Нечувствительны:анаэробы,спирохеты,риккетсии,вирусы,патоген.грибы,простейшие.
*относительно быстро развивается привыкание
*проникает в полости брюшины и плевры,при беременности в ткани плода
*через ГЭБ не проходит
Применяют при:туберкулёзе,туляремии,чуме,бруцеллёзе,инф.мочевывод.путей,орг.дых и др.
Побочн.эф.: ототоксическое д-е(поврежд вестибулярная ветвь 8пары черепных нервов,реже слуховая), нефротоксичность, угнетающее влияние на нервно-мышечные синапсы->угнетение дыхания, раздражающее д-е, аллерг р-и-лихорадка,кожные поражения ,эозинофилия,редко анафилактич шок, суперинфекция
Стрептомицин вводится только в/м 2 раза в сутки в дозе 15 мкг/кг массы тела. Выпускается во флаконах по 0,25: 0,5 и 1,0 г.
Канамицин применяют при устойчивости микобактерий туберкулеза к стрептомицину.
Неомицин(1 поколение)
Спектр д-я:Шсд,высоко активен к кишечной палочке,синегнойной палочке,протеям,чувствительни гр- и гр+м/о
Нечувствительны:анаэробы,спирохеты,патогенные грибы,вирусы.
*Устойчивость микроорг-в к нему развивается медленно
Применяют при:энтерите,вызванном чувствительными к нему м/о ,при подготовке к операц на пищевар тракте-стерилизаии к-ка,Местно при леч инфецир ран,кожн забол,забол глаз.
Побочн эф:
*диспепсические нарушения
*аллергические р-и
*кандидамикоз
*курареподобн акт-угнетен и остановка дыхротоксичность
*парантерально не назначают ,т.к. токсичен к почкам(появл белок в моче),слуховому нерву(шум,сниж слуха,потеря )
Не всасывается в кишечнике. Назначается в течение 1-2 дней по 0,1 г 4 раза в сутки
Гентамицин (2 поколение)(есть ещё тобрамицин,сизомицин)
Спектр д-я: гр+и гр- бактерии ,Шсд,активны к синегнойной палочке,протеям,кишечной палочке, стафиллококам, устойчивы к бензилпеницилину
*устойчивость к нему развивается медленно
Применяют при: инфекции мочевыводящ путей,сепсисе,ранев инфекц,ожогах ,инфекционн эндокардите.
Во всех случ комбинируют или с -лактамными антибиотиками, или с препаратами других групп
Побочн эф:
*ототоксическое д-е-поражает вестибулярню ветвь 8 пары черепных нервов,слуховую реже
*нефротоксичность
*курареподобное св-во меньше чем у неомицина
Препарат вводится в/м или в/в в дозах 3-5 мг/кг массы тела; 2-3 раза в сутки. Выпускается во флаконах по 0,08 г; в виде 4% раствора в ампулах по 1 и 2 мл. При наружном применении используется 0,1% мазь в тубах по 10,0 или 15,0 г.
Амикацин(3 поколение)-производное канамицина
Спектр д-я:наиболее Шсд,включ аэробн гр- бактер(синегн.пал,протеи,клебсиеллы,кишечн.пал)и микобактер тубер.
Не влияет на большинство гр+анаэр бактерий
*устойчив к д-ю многих бактериальных ферментов инактивирующих аминогликозиды
Побочн д-е: ото-и нефротоксичность.
121.Антибиотики группы тетрациклина: химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.
Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют 4 конденсированных 6-членных цикла. В строении тетрациклинов выделяют две области — верхнюю и нижнюю. В зависимости от радикала и его позиции в области меняются и спектр действия и способность тетрациклина оказывать антибиктериальное дествие. Многие радикалы обеспечивают антипротозойную и даже противогрибковую активность этих антибиотиков.
Основой классификации тетрациклинов стал принцип их получения. Согласно современным представлениям, выделяют 3 поколения этих анибактериальных средств:
Первое поколение включает такие антибиотики, как Хлортетрациклин, террациклин и тетрациклин
Второе поколение включает такие антибиктериальные вещества: Доксициклин, Метациклин и Миноциклин
Третье поколение представлено тигециклином, а также двумя исследуемыми антибактериальными веществами: Омадациклин и Эравациклин.
Биосинтетическим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окси-тетрациклинади гидрат (террамицин, тетран, тархоцин) — продуцент Streptomyces rimosus, тетрациклин (десхлорбиомицин) — продуцент Streptomyces aureofaciens.
Демеклоциклин продуцируется мутантным штаммом Streptomyces aureofaciens. К числу полусинтетических тетрапиклинов относятся метай и клина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), миноциклин и др.
Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они активны в отношении Гр + и Гр - кокков; возбудителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; возбудителей особо опасных инфекций — чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизентерии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на Гр + м/о они уступают пенициллинам. Постепенно развивается устойчивость к тетрацикл и нам.
Механизм их противомикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Са2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий.
Обладают бактериостатическим действием, обратимое после отмены препарата. Наиболее активны в отношении размножающихся м/о; Способность связывать в хелатные комплексы двухвалентные ионы - железа, кальция, магния, цинка.
Классификация:
1) Биосинтетические (путем ферментации) - Террамицин, Тетрациклин, Демеклоциклин
2) Полусинтетические - Метациклина гидрохлорид (или рондомицин), Доксицилина гидрохлорид (или вибрамицин), Миноциклин
По продолжительности :
1). Короткодействующие (тетрациклин, окситетрациклин),
2). Средней продолжительности действия (метациклин),
3). Длительного действия (миноциклин, доксициклин).
Спектр д-я: Широкий, активны в отношении гр+и гр- кокков,возбудит-й бациллярной дезентерии,брюшн тифа, патоген спирохет,возбудителей-чумы,туляремии,бруцеллёза,холеры, рикетсий,хламидий, некотор простейших.
*Устойчивость к ним постепенная
МЕХАНИЗМ: угнетение внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий.Они связывают металлы, образуя с ними хелатные соед, и ингибируют ферментн системы. Бактериостатическое влияние
*Хорошо проникают через многие тканевые барьеры(плаценту)
*Определённое их кол-во проходит через ГЭБ
*Наибольшее их кол-во обнаруживается в печени и в костях (длит время)
Применяют при: риккетсиозах,сыпном тифе,пневмонии,вызванной микоплазмами, при инфецирован хламидиями(пневмонии, пситтакозе,трахоме),при гонорее,сифилисе,возвратном тифе, бруцеллёзе, туляремии, холере, при бациллярной и амёбной дизентерии,при кокковой инфекции,пр трахоме(местно)
Побочка: Аллерг.р-и-поражение кожн покровов,лёгкая лихорадка
Неаллерг природы- диспепсические явл, глоссит,стоматит.
-в/м-боль, инфильтрат
-в/в-тромбофлебит
-гепатотоксичность
-фотосенсибилизая->дерматиты
-суперинфекция (предотвратить можно сочетанием тетрац и противомикробн)
-угнетают синтез белка, увелич выведение из организма ионом Na,H2O, а/к, вит
Доксициклин (вибрамицин)
назначают внутрь при риккетсиозах ( сыпной тиф), бруцеллезе, чуме, холере, хламидиозах, инфекциях дыхательных путей (острый бронхит, пневмонии), мочевыводящих путей, простатите, сибирской язве, сифилисе, болезни Лайма, малярии. Длительность действия 12 ч (назначают 2 раза в сутки).
Сходными с доксициклином свойствами обладает метациклин (рондомицин).
Тетрациклин
всасывается в кишечнике не полностью (около 60%). Длительность действия 6 ч.
Показания: те же. В глазной практике при конъюнктивите, кератите, блефарите используют глазную мазь с тетрациклином.
Детям до 8 лет не рекомендовано:т.к. тетрациклины депонируются в костях и зубах ,и образуют хелатные соединения с солями Ca2+.При этом формирование скелета нарушается,происходит повреждение и окрашивание поверхности зубов.
122.Макролиды: химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая актив- ность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.
В основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении Гр + кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды -наименее токсичн антибиотики.