Классификация
Природные (биосинтетические):
Короткого действия:
Бензилпенициллина натриевая соль (пенициллин)
Бензилпенициллина калиевая соль
Феноксиметилпенициллин
Длительного действия:
Бензилпенициллинпрокаин (бензилпенициллина новокаиновая соль)
Бензатин бензилпенициллин (бициллин – 1, бициллин – 5)
Полусинтетические:
Изоксазоилпенициллины (антистафилококковые, резистентные к бета – лактамазам, пенициллиназоустойчивые):
Оксациллин
Нафциллин
Клоксациллин
Диклоксациллин
Аминопенициллины (широкого спектра действия)
ампициллин,
амоксициллин.
Активные в отношении Pseudomonas aeruginosa (антисинегнойные пенициллины):
карбоксипенициллины:
тикарциллин.
Карфециллин
карбенициллин
уреидопенициллины:
азлоциллин,
пиперациллин.
Пиперациллин + тазобактам
Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз (ингибиторозащищенные):
«Аугментин» - амоксициллин/клавуланат
«Амоксиклав» - амоксициллин/клавуланат
«Арлет» - ампициллин/клавуланат
«Уназин» - ампициллин/сульбактам
«Тазоцин» - пиперациллин/тазобактам
«Сульперазон» - цефаперазон/сульбактам
«Завицефта» - цефтазидим/авибактам
Фармакокинетика. При приеме внутрь пенициллины всасываются и распределяются по всему организму. Пенициллины хорошо проникают в ткани и жидкости организма (синовиальная, плевральная, перикардиальная, желчь), где быстро достигают терапевтических концентраций. Исключением являются спинно-мозговая жидкость, внутренние среды глаза и секрет предстательной железы — здесь концентрации пенициллинов низкие. Концентрация пенициллинов в спинно-мозговой жидкости может быть различной в зависимости от условий: в норме — менее 1% сывороточной, при воспалении может возрастать до 5%. Терапевтические концентрации в ликворе создаются при менингите и введении препаратов в высоких дозах. Пенициллины быстро выводятся из организма, преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения у них короткий (30–90 мин), концентрация в моче — высокая.
Показания. Инфекции верхних дыхательных путей, при лечении ангины, скарлатины, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей и др.
Побочное и токсическое действие пенициллинов. Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков и большой широтой терапевтического действия (особенно природные). Большинство серьезных побочных эффектов связаны с гиперчувствительностью к ним. Аллергические реакции отмечаются у значительного числа больных. У пациентов, имевших аллергические реакции на введение пенициллинов в анамнезе, при последующем применении эти реакции отмечаются в 10–15% случаев.
116.Бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины): химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.
Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. - его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины».
Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота. Содержат бета-лактамное кольцо (л) и дигидротиазиновое (д).
Л
– бета-лактамное кольцо
Д – дигидратиазиновое кольцо
Цефалоспорины: связь между химической структурой и эффектом:
Цефалоспорины: ингибируют биосинтез клеточной стенки бактерий. Спектр действия: Грам (-) флора, синегнойная палочка, анаэробы.
1 поколение |
2 поколение |
3 поколение |
4 поколение |
5 поколение |
цефазолин цефалотин цефапирин цефалекин цефадроксил цефрадин |
цефуроксим цефметазол цефокситин цефотетан цефамандол цефоницид цефуроксимаксетил цефаклор цефпрозил лоракарбеф |
цефотаксим цефтриаксон цефтазидим цефоперазон цефтизоксим цефиксим цефдиторен цефподоксим цефдинир цефтибутен |
цефепим цефпиром |
цефтобипрол цефтаролин |
МЕХАНИЗМ: угнетают синтез клеточной стенки. А именно угнетают акт-ть фермента траспептидазы, участв-й в биосинтезе клет.стенки бактерий. (нарушение образов-я пептидогликана)
СПЕКТОР ДЕЙСТВИЯ: широкий, высокая бактерицидность(устойчивы к стафилококков пенициллиназе). Вызывают лизис клеток.
КЛАССИФИКАЦИЯ:
I поколения – эффективны в отношении Гр+ кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки), клебсиеллы, кишечную палочку. (цефазолин, цефалексин)
Показания: периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.
II поколения – все I поколения + менингококков, гонококков, гемофильной палочки. энтеробактерии, ниссерию, энтеробактер, индолположит протеи. Некоторые препараты (например, цефокситин) действуют на бактероиды (цефокситин, цефуроксим, цефаклор)
Показания: внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии.
III поколения – в меньшей степени действуют на грамположительную флору и в большей степени — на Гр - бактерии. Высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея, а некоторые препараты (например, цефтазидим) - в отношении синегнойной палочки. Проникают ч/з ГЭБ. (цефоперазон, цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон)
Цефтазидим Препарат вводят внутримышечно 2—3 раза в день при септицемии, менингите, перитоните, инфекциях ЛОР-органов, дыхательных, мо-чевыводящих, желчевыводящих путей, органов малого таза, костей и суставов.
Цефтриаксон отличается длительностью действия — 24 ч. Вводят внутримышечно 1 раз в сутки или внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (септицемия, пневмонии, менингит, острый пиелонефрит, инфекции тазовых органов, остеомиелит, артрит). Неосложненная гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона.
IV поколения – Гр-, Гр+, синегнойная палочка (цефепим, цефпиром)
Показания: инфекции дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; интраабдоминальные инфекции; сепсис.
Цефалоспорины V поколения
Отличительной особенностью цефалоспоринов V поколения по сравнению с цефалоспоринами предыдущих поколений является их активность в отношении MRSA, при сопоставимой с цефалоспоринами III-IV поколений активности против других клинически значимых Гр + и Гр - бактерий.
Цефтаролин (Сeftaroline, син. Zinforo)
способен взаимодействовать с пенициллинсвязывающими белками ПСБ2а и ПСБ2х (пенициллин-связывающий белок), с наличием которых связывают возникновение резистентности к метициллину S.aureus и к пенициллину пневмококка (S.pneumoniae).
Проявляет активность в отношении Гр + кокков: стафилококков (включая MRSA), стрептококков, пневмококков (в том числе устойчивых к пенициллину, амоксициллину, макролидам, фторхинолонам, другим цефалоспоринам), Гр - кокков (M.cataralis), большинства представителей семейства кишечных бактерий (кроме штаммов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия) и анаэробных кокков.
На энтерококки, неферментирующие Гр - бактерии, включая синегнойную палочку, B.fragilis не действует.
Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы:
Для парентерального применения Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим и др.
Для энтерального применения Цефалексин Цефаклор Цефиксим и др.
Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вводят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50—90%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект.
Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты — преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).
ПРИМЕНЕНИЕ:
Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов.
При катаральной пневмонии (возбудитель — палочка Фридлендера — Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора.
При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон.
Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон.
Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима).
Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroidesfragilis).
ПОБОЧНЫЕ: аллергические р-ии, поражения почек, небольшая лейкопения, флебиты, диарея, тромбоцитопении
Противопоказания. Аллергические реакции в анамнезе (анафилаксия) на пенициллины, производные пенициллина, пенициламин или цефалоспорины; заболевания ЖКТ, особенно неспецифический язвенный колит, связанный с применением антибиотиков (цефалоспорин может вызвать псевдомембранный колит); выраженные нарушения функций печени и почек; детский возраст до 12 лет.
117.Бета-лактамные антибиотики (карбапенемы и монобактамы): химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты; проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам.
Карбапенемы
По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, и обладают более широким спектром активности.
ПРИМЕНЯЮТ при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.
Карбапенемы - угнетают синтез клеточной стенки. К карбапенемам чувствительны стафилококки, стрептококки, включая S.pneumoniae, гонококки, менингококки. Имипенем действует на Eнтерококк faecalis.
+ высокоактивны в отношении большинства Гр - бактерий (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла)
Показания: инфекции нижн дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; сепсис; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов (только имипенем); эндокардит (только имипенем). Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией. Менингит (только меропенем).
ПО ПРЕПАРАТАМ:
Имипенем
эффективен в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Разрушается дегидропептидазой-1 почечных канальцев, синтезирован ингибитор дегидропетидазы-1 – циластатин. В ЖКТ не всасывается, побочные: тошнота, рвота, судороги, аллергические р-ии.
Меропенем
устойчив к дегидропептидазе-1, по хар-ру д-я аналогичен имипенему. Метаболизируется в печени, выводится почками. Применяют при пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Вводят в/м, в/в ч/з 8-12ч.
Монобактамы - угнетают синтез клеточной стенки.
ПО ПРЕПАРАТАМ:
Азтреонам
Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов
Клиническое значение: активность в отношении многих м/о семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) Вводят парентерально, выводится почками. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дых путей, кожи.
Побочки: ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (сыпь, крапивница, анафилактический шок) Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.
Проблема устойчивости к карбопенемным антибиотикам
Гр - бактерии, продуцирующие карбапенемазы (ферменты, разрушающие кар-бапенемные антибиотики), являются одной из глобальных угроз системе здравоохранения. Количество известных карбапенемаз постоянно увеличивается, однако только четыре типа получили наибольшее распространение: NDM-тип, KPC-тип, OXA-48-тип и VIM-тип.
Одним из ведущих механизмов устойчивости бактерий к Р-лактамным антибиотикам является ферментативный гидролиз. Все известные в настоящее время Р-лактамазы можно разделить на две группы: сериновые бе-та-лактамазы, в активном центре которых находится аминокислота, серин (молекулярные классы А, С и D) и металло-бета-лактамазы, в активном центре которых атом цинка (молекулярный класс В).
Основным продуцентом карбапенемаз среди энтеробактерий в России, как и в других регионах мира, оказалась K. Pneumoniae.
118.Бета-лактамазы их ингибиторы, химическое строение, представители антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. Механизмы резистентности к бета-лактамным антибиотикам (метициллинрезистентный золотистый стафилококк, MRSA).
Бета-лактамазы — это группа бактериальных ферментов, которые способны разрывать бета-лактамное кольцо некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемов и монобактамами), относящихся к классу бета-лактамов.
Структура и свойства бета-лактамаз:синтезируются в основном грамположительными бактериями (Bacillus, клостридии, стафилококки и другие) и грам-отрицательными (Proteus, Citrobacter).
Классификация
5 типов в зависимости от их воздействия на различные типы антибиотиков.
К I типа относятся ферменты, которые расщепляют цефалоспорины,
к II типа — пенициллины,
в III и IV типов — бета-лактамы широкого спектра действия,
к V типа — ферменты, которые расщепляют изоксазолилпеницилины.
Ингибиторы бета-лактамаз — это химические соединения, которые необратимо связываются с бета-лактамаз бактерий и инактивируют их, сохраняя от разрушения бета-лактамне кольцо антибиотиков. Классификация
по химической структуре:
- производные бета-лактамных антибиотиков: производные пенициллановой кислоты (сульбактам и тазобактам; клавулановая кислота)
- препараты с отличной от бета-лактамов структуре молекулы: авибактам и релебактам.
Применение Ингибиторы бета-лактамаз применяются в различных комбинациях с бета-лактамными антибиотиками как перорально, так и парентерально.
аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота).
Амоксициллин - это бактерицидный β-лактамный антибиотик широкого спектра действия.
Клавулановая кислота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) относится к β-лактамным производным. антибактериальное действие выражено в очень небольшой степени.
Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей.
уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам)
Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии.
Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: 1) модификация мишени, на которую действует лекарственное средство; 2) ферментативная инактивация антибиотика; 3) активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс); 4) предотвращение проникновения лекарства к мишени (защита мишени); 5) нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.
Метициллин-резистентный стафилококк — любой штамм бактерии золотистого стафилококка, который устойчив к большой группе антибиотиков —бета-лактамов. Он адаптировался к выживанию в присутствии метициллина, диклоксациллина и оксациллина.