1) Препараты медленного действия с неспецифическими иммуномодулирующими эффектами:

а -  препараты золота (это ауротиопрол, миокризин, ауранофин);

б - D-перицилламины (это пеницилламин);

в - производные хинолина (это хлорохин, гидроксихлорохин).

2) Иммунотропные препараты, опосредованно купирующие воспалительные изменения соединительной ткани:

а - иммунодепрессанты (это циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин);

б - сульфаниламидные препараты (это сульфасалазин, месалазин).

Фармакологические эффекты - способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при неспецифических воспалительных реакциях.

Механизм действия:

Препараты золота,

снижая фагоцитарную активность моноцитов, нарушают захват ими антигена и высвобождение из них интерлейкина-1, что приводит к угнетению пролифирации Т-лимфоцитов, снижению активности Т-хелперов, подавлению продукции иммуноглобулинов, ревматоидного фактора. Уменьш-тся образ-е иммунных комплексов

D-пеницилламин,

Образует соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продукцию иммуноглобулинов, дальше так же как в золоте.

Производные хинолина

иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена. Это приводит к гибели клетки. Препараты нарушают процесс макрофагального расщепления

Препараты второй подгруппы

нарушают во всех тканях синтез нуклеиновых кислот и белка, их действие отмечают в тканях с быстроделящимися клетками. Они угнетают деление Т-лимфоцитов, их превращение в хелперы, супрессоры и цитостатические клетки. Это приводит к снижению Т- и В-лимфоцитов, торможению образования иммуноглобулинов, ревматоидного фактора и иммунных комплексов.

ПОБОЧКА - кожный зуд, дерматит, крапивница, протеинурия.

Противопоказания – тяжелые заболевания сердца, диффузное поражение почек, нарушение функций печени, болезнь кроветворных органов.

107. Противоподагрические средства. Противовоспалительные кишечные средства. Противовоспалительные средства – ингибиторы фосфодиэстеразы-4.

Подагра проявляется повышением содержания в крови мочевой кислоты, отложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях Необходимы препараты уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови, а также противовоспалительные средства.

Препараты, способствующие выведению мочевой кислоты, называют урикозурическими средствами: антуран, этамид, пробенецид, бензбромарон. Их применяют для профилактики приступов подагры.

• Сульфинпиразон (антуран)

В больших дозах угнетает реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных почечных канальцах, что повышает ее выведение с мочой. В малых дозах снижает секрецию мочевой кислоты, задерживая ее в организме.+ снижает агрегацию тромбоцитов. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Побочка: раздражающее действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта, аллергии, образование камней в мочевыводящих путях

К средствам, угнетающим образование мочевой кислоты в организме, относится

• аллопуринол (милурит).

В организме превращается в аллоксантин, который также препятствует образованию мочевой кислоты. Механизм действия объясняется их ингибирующим влиянием на ксантиноксидазу, что препятствует образованию из гипоксантина и ксантина мочевой кислоты. На фоне действия аллопуринола с мочой вместо мочевой кислоты выделяются более легкорастворимые гипоксантин и ксантин.

Побочка: Возможны кожные аллергические реакции, диспепсические нарушения, обострения подагры, редко - угнетение лейкопоэза и апластическая анемия.

При острых приступах подагры, являющихся воспалительной реакцией на ураты необходимо применение противовоспалительных средств: глюкокортикоиды и НПВС(диклофенак-натрий, индометацин). Выраженным противовоспалительным эффектом, проявляющимся при подагре, обладает алкалоид безвременника осеннего. Угнетает миграцию гранулоцитов в очаг воспаления.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Из 11 изоформ фермента фосфодиэстеразы, идентифицированных в настоящее время, в бронхиальном дереве имеет большее значение функция III и IV типов ФДЭ, причём от способности лекарственных средств ингибировать те или иные типы ФДЭ зависит проявление преимущественного бронхолитического (III тип), противовоспалительного (IV тип) или сочетания бронхолитического и противовоспалительного эффектов (III и IV типы ФДЭ).

Классификация: неселективные (теофиллин) блокируют ФДЭ III-IV типов, а селективные - ФДЭ IV типа. Его механизм действия - блокада ФДЭ III-V типов в гладких мышцах дыхательных путей, вызывающих бронходилатацию, торможение агрегации тромбоцитов и вазодилатацию. Снижение активности ФДЭ IV типа тормозит высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III-V в ГМК бронхов. Циклический 3,5-АМФ (цАМФ) стимулирует работу кальциевого «насоса», снижает концентрацию внутриклеточного Са²+, и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А₁, А₂, Р₁), устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний. Препарат ингибирует активность простагландинов и фактора некроза опухоли-а, увеличивает активность фермента гистондеацетилазы и, таким образом, повышает эффективность ГКС.

Теофиллин обладает бронхолитическим дозозависимым действием, слабым противовоспалительным эффектом.

фармакологические эффекты.

• Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса.

• Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+.

• Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов.

• Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда.

• Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшение лёгочного сосудистого сопротивления.

• Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы.

• Усиление вентиляции лёгких в условиях гипокалиемии и при расстройствах дыхания по типу Чейна-Стокса.

• Расширение внепечёночных жёлчных путей.

• В связи с тем, что препарат одновременно расширяет сосуды большого круга кровообращения и возбуждает сосудодвигательный центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.

Фармакокинетика

• обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15-20 мкг/мл);

• на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов.

• безопасное применение теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.

• Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. повышают его растворимость: аминофиллин, содержащего теофиллин (80%) и этилендиамин (20%).

При приёме внутрь эуфиллин хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови зависит от дозы и функционального состояния печени (табл. 16-4).

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению теофиллина - бронхиальная астма, ХОБЛ, лёгочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чей- на-Стокса), мигрень, нарушения мозгового кровообращения.

Побочное действие и противопоказания

Побочное действие: тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бессонница, беспокойство, возбуждение, тошнота и рвота, судорожные приступы. При концентрациях выше 35 мкг/мл развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная недостаточность.

Противопоказания - выраженная артериальная гипотензия, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространённый атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.

Лекарственное взаимодействие

• Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль; с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотами образует гигроскопичные соединения.

• Фторхинолоны удлиняют Т₁/₂ теофиллина: ципрофлоксацин> норфлоксацин> офлоксацин> спарфлоксацин.

• Изопреналин при парентеральном введении увеличивает системный клиренс теофиллина, а он в свою очередь увеличивает общий клиренс препаратов лития.

• При сочетании теофиллина и пиридоксина содержание последнего в крови снижается.

• Теофиллин потенцирует действие диуретиков (увеличивает клубочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию Na+), потенцирует бронхорасширяющее действие β-адреностимуляторов.

• Эфедрин повышает токсичность теофиллина.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ IV ТИПА

Специфические ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ-4) увеличивают внутриклеточную концентрацию цАМФ, вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, блокируют ФДЭ-4 на клетках воспаления и тем самым оказывают противовоспалительное действие и вазодилатацию.

Фармакокинетика

Ингибиторы ФДЭ-4 быстро всасываются из кишечника, биодоступность после перорального приёма рофлумиласта в дозе 500 мкг составляет 79%. После внутривенного введения 150 мкг рофлумиласта выявлены быстрое его распределение и длительное выведение из терминальной камеры (Т_1/2 около 15 ч). Поэтому объём распределения препарата большой - 2,94 л/кг, а средние значения клиренса составляют 0,14 л/(кгхч).

Метаболизируется препарат в печени; главный метаболит - N-оксид.