84. Паратиреоидные средства Аналоги паратиреоидного гормона.

Паратиреоидин (Parathyreoidinum, Parathormon). Гормональный препарат, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Содержит паратгормон.

Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона. В процессе упакови в везикулы от него отщепляется вначале сигнальный пептид из 25 аминокислот, а затем, от получившегося прогормона отсоединяется гептапептид, освобождая паратгормон. Биологическая активность паратгормона обусловлена его N-концевым участком 1-34 аминокислот. Удаление даже первых 2 аминокислот с N-конца молекулы приводит к потере большей части активности гормона.

Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на поверхности клеток паращитовидных желез. При нормальном содержании кальция в плазме крови рецептор активируется ионами кальция и через G_i-белок понижает активность аденилатциклазы. Если концентрация ионов кальция в плазме понижается, то рецептор перестает активироваться и торможения аденилатциклазы не происходит. В итоге, в клетке повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ, который активирует зависимые от него протеинкиназы. Каталитические субъединицы протеинкиназ стимулируют секрецию уже предобразованного паратгормона из внутриклеточных депо, а рецепторная субъединица протеинкиназы совместно с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует экспрессию генов, отвечающих за синтез паратгормона.

Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы, влияющие на синтез и секрецию гормона: ₂-адренорецепторы и глюкокортикоидные рецепторы усиливают секрецию этого гормона, рецепторы кальцитриола (активной формы витамина D) – тормозят синтез паратгормона.

МД: паратгормон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, которые через G_s-белки передают сигнал на аденилатциклазу, повышая ее активность. В итоге, в цитоплазме клетки увеличивается уровень цАМФ, который стимулирует зависимые от него протеинкиназы и активирует тем самым ряд ферментов цитоплазмы клетки и транскрипцию генов ее ядра. Клетками-мишенями для паратгормона являются клетки костной ткани и почек.

Костная ткань. Рецепторы к паратгормону располагаются на поверхности остеобластов. Активация этих рецепторов вызывает:

• Снижение синтеза остеобластами коллагена I типа (основной коллаген кости);

• Усиление синтеза ODF, который способствует превращению предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, увеличивает синтез остеокластами коллагеназы (расщепляет коллаген) и кислой фосфатазы (повышает растворимость гидроксиаппатитов);

• Снижению активности ферментов ЦТК и накоплению лимонной кислоты, что приводит к ацидозу и дополнительному усилению растворимости гидроксиаппатита;

• В низких дозах и при пульсирующем режиме введения усиливает действие инсулиноподобного фактора роста I на костную и хрящевую ткань, что оказывает на остеобласты противоположной действие – увеличивает синтез коллагена и минерализацию костной ткани.

ТЕРИПАРАТИД Рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон. Является активным фрагментом эндогенного человеческого паратгормона (ПТГ). Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками.

Биологическое действие ПТГ осуществляется за счет связывания со специфическими ПТГ-рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на кости и почки как и ПТГ.

Введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Показания активного вещества ТЕРИПАРАТИД

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде.

Лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом, у мужчин.

85. Препараты инсулина и его аналогов: механизмы действия, классификация, применение, принципы дозирования, побочные эффекты.

СД I типа (инсулинзависимый) связан с разрушением β -клеток островков

СД II типа (инсулинонезависимый) связан с уменьшением секреции инсулина

Классификация препаратов инсулина (по длит-ти дей-я)

Препараты инсулина:

1. Инсулин, получаемый из поджелудочной железы КРС (бычий инсулин);

2. Инсулин, получаемый из поджелудочной железы свиней (свиной инсулин);

3. Человеческий инсулин, получаемый с помощью генной инженерии (рекомбинантный) или химическим путем из свиного инсулина (полусинтетический).

Вводят препараты инсулина парентерально: обычно - подкожно и внутримышечно, реже – внутривенно. Препараты инсулина короткого действия начинают действовать быстро, особенно при внутривенной инъекции.

Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембран и ее утилизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез. В печени и скелетных мышцах снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани.

Показания. сахарный диабет. Дозы инсулина уста навливают индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания, состояния больного и содержания сахара в моче (1 ЕД гормона на 2 - 5 г выделенного с мочой сахара). Инсулины короткого действия применяют для лечения диабетической комы. Эти препараты вводят утром, натощак. Малые дозы инсулина (5-8 ЕД), применяют при кахексии, фурункулезе, токсикозе беременных, при язвенной болезни, гепатите. В психиатрической практике инсулин применяют для развития гипогликемического шока при некоторых формах шизофрении.

Побочные: Гипогликемия, липодистрофия в месте частых инъекций инсулина, аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока).

Хумулин-Ленте

Увеличивает поглощение глюкозы тканями. Препятствует распаду гликогена в печени, стимулирует его образование Показания: СД 1 и 2 типа

Побочка:Гипогликемия, липодистрофия, аллергические реакции.

Ультраленте

Препарат высокоочищенного свиного инсулина

Показ: Инсулинзависимый сахарный диабет.

Побочка:Гипогликемия, аллергические реакции.

Инсулин лиспро — препарат человеческого инсулина с обратным положением лизина и пролина в 28—29-м положениях β -цепи. Отличается быстрым и коротким действием. После введения под кожу эффект развивается через 15 мин и продолжается 3—4 ч. Препарат можно вводить внутривенно.

Цинк-суспензию кристаллическую человеческого инсулина (ультратард НМ). Инсулин медленно всасывается из подкожной клетчатки; эффект развивается через 4 ч; максимум эффекта через 8-12 ч; длительность действия 24 ч. Препарат можно использовать в качестве базисного средства в сочетании с препаратами быстрого и короткого действия.

Показания:

1. Диабетическая кома (только инсулин кратковременного действия и только внутривенно).

2. Лечение СД 1 типа (инсулинозависимого).

3. Экстренное лечение гиперкалиемии в сочетании с концентрированным раствором глюкозы.

4. Для лечения дефицита калия и ускорения поступления калия в клетки.

5. При проведении парентерального питания для облегчения усвоения глюкозы при истощении (как анаболик), хроническом гепатите, циррозе печени, как правило в малых дозах (по 4-8 ЕД 1-2 раза в день).

Осложнения:

1. гипогликемия, связанная с передозировкой препарата. Резкое снижение сахара крови ведет к слабости, потливости, чувству голода, дрожанию и головокружению. В таких случаях пациенту необходимо принять сахар. В тяжелых случаях развиваются судороги и коматозное состояние.

2. развитие аллергических реакций, обычно локальных. необходимо переходить на более очищенный или человеческий инсулин.

3. Липодистрофии в местах инъекции препарата, имеют обратимый характер, хотя могут быть источником косметического беспокойства, необходимо периодически менять места инъекций.

86. Синтетические сахароснижающие средства: классификация, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

1) производные сульфонилмочевины;

2) производные бензойной кислоты (меглитиниды);

3) бигуаниды;

4) тиазолидиндионы;

5) ингибиторы а-глюкозидаз.

1. Производные сульфонилмочевины — глипизид внутрь 1 раз в сутки во время завтрака. стимулируют секрецию инсулина β-κлeтκaми островков Лангерганса.

МД связан с блокадой АТФ-зависимых К⁺-каналов β-κлeтoκ и деполяризацией клеточной мембраны. При этом активируются потенциалзависимые Са²⁺-каналы; вход Са²⁺ стимулирует секрецию инсулина.

- повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к действию инсулина.

- применяют при СД II типа. При СД I типа неэффективны.

Побочка: тошнота, металлический вкус во рту, боли в области желудка, лейкопения, аллергические реакции. При передозировке возможна гипогликемия. противопоказаны при нарушениях функции печени, почек, системы крови.

2. Производные бензойной кислоты (меглитиниды). Репаглинид (новонорм) сходен по действию и применению с производными сульфонилмочевины.

3. Бигуаниды. метформин; назначают внутрь.

1) увеличивает захват глюкозы периферическими тканями,

2) снижает глюконеогенез в печени,

3) снижает всасывание глюкозы в кишечнике.

- снижает аппетит, стимулирует липолиз и угнетает липогенез. В результате - снижается масса тела и вследствие этого увеличиваются количество инсулиновых рецепторов и связывание инсулина с рецепторами. Назначают внутрь при СД II типа.

Побочка: лактацидоз (повышение уровня молочной кислоты в плазме крови), боли в области сердца и в мышцах, одышка, металлический вкус во рту, тошнота, рвота, диарея.

4. Тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают глюконеогенез в печени, не влияя на высвобождение инсулина. Пиоглитазон назначают внутрь 1 раз в сутки при СД II типа.

5. Ингибиторы а-глюкозидаз. акарбоза обладает высоким сродством к а-гликозидазам кишечника, которые расщепляют крахмал и дисахариды и способствуют их всасыванию. Акарбоза ингибирует а-глюкозидазы и препятствует всасыванию углеводов.

- внутрь в начале еды 2 раза в день. Акарбозу применяют при алиментарном ожирении.

Побочка: метеоризм, диарея, спазмы кишечника.

87. ) Препараты глюкокортикоидов: механизмы влияния на обмен веществ, классификация, применение, побочные эффекты.

Глюкокортикоиды — группа препаратов структурных и функциональных аналогов гормона, синтезируются пучковой зоной коры надпочечников.

Механизм действия. Рецепторы к глюкокортикоидам располагаются внутриклеточно, где и происходит их активация. Активированный комплекс «гормон-рецептор» транслоцируется в ядро клетки и стимулирует образование информационной РНК, что обусловливает синтез ряда регуляторных белков.

1. Углеводный обмен - усиливают всасывание глюкозы в ЖКТ, активизируют глюконеогенез, повышают содержание сахара в крови (диабетогенный эффект).

2. Белковый обмен - увеличивают катаболизм белков, снижают содержание белка в плазме.

3. Липидный обмен - увеличивают синтез высших жирных кислот и триглицеридов. Вызывают перераспределение жира (накопление жира в области плечевого пояса, лица и живота).

Классификация:

1) Короткого действия – это гидрокортизол, кортизон

2) Средней продолжительности – это преднизолон, преднизон, метилпреднизолон

3) Длительного действия – триаминолон, дексаметазон, бетаметазон

По источникам:

1) природные глюкокортикоиды – кортизон и гидрокортизон (или кортизол)

2) синтетические препараты – преднизолон, фторированные глюкокортикоиды –это дексаметазон триамцинолон, флуоцинолон, флуметазон.

Кортизол — синтезируется из холестерина клетками сетчатой и пучковой зон и под влиянием АКТГ выделяется в кровь.

Глюкокортикоиды эффекты: повышают уровень глюкозы в крови, так как способствуют образованию глюко­зы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями.

• Противовоспалительное действие

• Иммуносупрессивное действие

• Противоаллергическое действие

• Противошоковое действие

Показания - заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности.

Противопоказания - сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды); психические заболевания, эпилепсия.

Гидрокортизон При­меняют при аллергическом кератоконъюнктивите.

Преднизолон — производное гидрокортизона; от­личается большей противовоспалительной активностью и менее выражен­ными минералокортикоидными свойствами.

Метилпреднизолон менее, чем преднизолон, влияет на минеральный обмен. Применяют местно при дерматитах, экземах.

Дексаметазон — фторированное производное преднизолона.

Для системного применения (парентерально и внутрь)

Шок (ожоговый, анафилактический, посттравматический, послеоперационный, токсический, кардиогенный, гемотрансфузионный и др.); отек головного мозга (в т.ч. при опухолях, черепно-мозговой травме, нейрохирургическом вмешательстве, кровоизлиянии в мозг, энцефалите

Для местного применения

Внутрисуставно, периартикулярно. Ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит

Конъюнктивально. Конъюнктивит (негнойный и аллергический)

В наружный слуховой проход. Отит

Триамцинолон —Минералокотикоидная активность практически отсутствует. В виде назального спрея (Назакорт) и мази (Фторокорт). Показан при: Надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный тиреоидит, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, псориатический артрит, подагрический и ревматоидный артрит 

Бетаметазон оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессорное действие. Внутрь су­ставов вводят при ревматоидномартрите, остеоартрите, бурситах. Наружно в виде мази, крема (Целестодерм-В) применяют при дерматозах, экземах.

Побочные эффекты - Инфекционные осложнения, атрофия кожи и подкожной клетчатки. Отеки. Диабет. Расстройства высшей нервной.

Известны комбинации сильных ГКС для местного применения –лоринден С (йодгидроксихинолин и флуметазон), синалар К (флуоцинолон и клиохинол), флуцинар (флуоцинолон и клиохинол), сикортен плюс (галометазон и триклозан); - ГКС слабые и умеренно-сильные в сочетании с противогрибковыми веществами (миконазол, натамицин), например, пимафукорт (содержит гидрокортизон, натамицин и неомицин), микозолон (миконазол и деперзолон (мазипредон).