72. Гемостатические средства: классификация, происхождение, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Гемостатические - лекарственные средства, способствующие остановке кровотечений КЛАССИФИК: 1.Коагулянты: а - прямого действия: местно — тромбин, гемостатическая губка, фибриновый клей; системно — препараты факторов крови (это фибриноген, криопреципитат) б - непрямого действия: витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3-викасол.Кальция хлорид в- Антагонисты гепарина: протамина сульфат. 2.Ингибиторы фибринолиза: а - синтетические: кислота аминокапроновая, кислота транексамовая, амбен б - животного происхождения: апротинин (или контрикал) 3. Стимуляторы агрегации тромбоцитов: этамзилат (дицинон).

4. Растительные средства: лист крапивы, трава тысячели стника, трава водяного перца, кора калины.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

По коагулянтам:

Фибриноген и тромбин

- средства заместительной терапии, содержащие естественные факторы свертывания. Тромбин- является фактором 2a свертывающей, Фибриногенявляется фактором 1 свертывающей системы. Фибриноген - это фракция плазмы крови человека, применяется внутривенно капельно, как гемостатическое средство при болезнях печени, кровотечениях и лучевой болезни. Побочное действие: тромбозы, аллергия.Тромбин применяют только местно в виде порошка для остановки местных кровотечений из печени и почек, так как он способствует механической закупорке кровоточащих сосудов.

Кальция хлорид

Фармакодинамика.Усиливает свертывание крови вследствие активации образования тромбопластина, тромбина и поляризации фибрина. Показания. Кальция хлорид применяют для лечения гипокальциемии (при переливании цитратной крови), при повышенной проницаемости капилляров (геморрагический васкулит, лучевая болезнь), перед операциями. Побочка: При внутривенном введении - чувство жара, дискомфорт в области сердца. При попадании под кожу или в мышцу - некроз ткани.

Викасол

Фармакодинамика. Обеспечивает свертывание крови. Механизм действия: Активирует синтез протромбина и роконвертина в печени, так как является водорастворимым и налогом витамина К. Побочные: при передозировке возможно тромбообразование.

Стимуляторы агрегации тромбоцитов:

Этамзилат

Фармакодинамика. 1. Активирует образование тромбопластина. 2. Улучшает микроциркуляцию. 3. Нормализует проницаемость сосудистой стенки. Показания к применению. Профилактика и лечение капиллярных, кишечных и легочных кровотечений, при геморрагических диатезах. Побочные: иногда изжога, чувство тяжестив подложечной области.

Ингибиторы фибринолиза:

Аминокапроновая кислота

угнетает фибринолиз за счёт конкурентного блокирования активаторов плазминогена.

Показания: отслойка плаценты, легочные, желудочные, субарахноидальные кровотечения.

Побочные – головокружение, тошнота, диарея.

Апротинин

Образуя обратимые стехиометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина и др., снижая фибринолитическую активность крови, т.о. оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях.

Показания: Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшение объема гемотрансфузии при проведении операций. Панкреатит, панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе, Ангионевротический отек. Шок Обширные и глубокие травматические повреждения Побочка: аллергия, тошнота, гипотензия, бронхоспазм.

73. Антиагреганты: классификация, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Антиагрегантные средства(тормозят агрегацию тромбоцитов,формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами биологически активных веществ.) КЛАССИФИКАЦИЯ: 1.Ингибиторы фосфодиэстеразы – пентоксифиллин, ксантинола никотинат

2.Ингибиторы циклооксигеназы – ацетилсалициловая кислота

3.Ингибиторы аденозиндезаминазы – дипиридамол

4.Блокаторы рецепторов АДФ – тиклопидин, клопидогрел

5.Ингибиторы рецепторов гликопротеинов – абциксимаб, тирофибан Механизм действия основан на устранении действия тромбоксана и АДФ, а также на блокировании гликопротеинов тромбоцитарных мембран.

Показания – профилактика возникновения тромбов, протезирование клапанов сердца.

Побочные эффекты – кровотечения, тромбоцитопения, лейкопения, анемии.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Пентоксифиллин

Ингибирует фосфодиэстеразу 3 и задерживает инактивацию цАМФ. + улучшение эластичности эритроцитов. Назначают при расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Побочные эффекты - снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение.

противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда.

Ацетилсалициловая кислота

противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее средство, антиагрегант.

Механизм действия – ингибирующее влияние на синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах. Нарушает образование из арахидоновой кислоты, предшественников тромбоксана А2 и простагландинов.

Показания - при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта. Побочка: анафилакт реак-я, анемия, бронхоспазм, желудочно-кишеч.язвы с кровотечен, гепатотоксичен

Дипиридамол

Ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу 3, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ.

Показан: тромбоз, тромбоэмболия, профилактика окклюзии аортокоронарн-х шунтов, ХСН, ИМ, при коронарной недостат-ти

Побочное — тошнота, боль в животе, головная боль, тахикардия.

Противопоказан при остром инфаркте, атеросклерозе коронарных артерий.

Тиклопидин

увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ. Улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена.

Применяют при вторичной профилактике инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией.

Побочные - диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения.

Противопоказан при язвенной болезни, заболеваниях печени и системы крови.

Абциксимаб

неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами на мембране тромбоцитов, нарушая их агрегацию.

Применение:Тромбофилические состояния,  острый инфаркт миокарда, постинфарктная стенокардия, нестабильная стенокардия.

Побочные - кровотечения, тошнота, рвота, гипотензия.

74. ингибиторы агрегации тромбоцитов

Механизм действия антиагрегантов - ингибиторов активации тромбоцитов Тромбоциты могут агрегировать при повреждении стенки сосуда или нарушении функции эндотелия (из-за гипертензии, повышенного уровня липопротеидов низкой плотности [ЛПНП] в плазме, нелеченного сахарного диабета, курения).

Взаимодействие с фактором фон Виллебранда и коллагеном обеспечивает адгезию тромбоцитов к стенке сосуда и их активацию. Активация тромбоцитов приводит к изменению их формы и стимулирует выделение веществ, запасенных во внутриклеточных гранулах (аденозиндифосфат [АДФ], серотонин). Кроме того, стимулируется циклооксигеназа (ЦОГ-1), изарахидоновой кислоты образуется тромбоксан А2. Вышедшие АДФ и тромбоксан А2 активируют связанные с G-белками рецепторы (P2Y12 и ТР), что в конечном счете изменяет конформацию гликопротеида GP llb/llla на мембране тромбоцита. Этот гликопротеид обладает сродством к фибриногену и может вызывать образование поперечных связей между тромбоцитами. Тромб, образующийся над дефектом эндотелия, может затруднять кровоток или вообще закупоривать сосуд (при инфаркте миокарда или инсульте). Склонность тромбоцитов к агрегированию можно подавлять с помощью различных фармакологических средств.

а) Ацетилсалициловая кислота (АСК) предотвращает синтез тромбоксана, опосредованный ЦОГ-1. Низкие суточные дозы (75-100 мг) могут быть недостаточными. Показания к применению включают профилактику повторного инфаркта после перенесенного инфаркта миокарда и предупреждение инсульта. Несмотря на низкую дозировку этого препарата, не исключаются такие неблагоприятные эффекты, как повреждение слизистой оболочки желудка или индуцирование приступов астмы

б) Доступной альтернативой аспирину (АСК) служат антагонисты рецепторов АДФ тиклопидин, клопидогрел и прасугрел, которые также можно принимать внутрь. Антагонисты АДФ, аналогично АСК, вызывают необратимое угнетение функции тромбоцитов. Эти вещества представляют собой неактивные предшественники, превращающиеся в печени с помощью цитохромоксидазы Р450 в активные метаболиты, которые ковалентно связываются с подтипом P2Y-рецепторов АДФ на тромбоцитах. Следовательно АДФ-опосредованная агрегация тромбоцитов ингибируется на протяжении всего жизненного цикла тромбоцита (7-10 дней). Тиклопидин может вызывать серьезные побочные эффекты, в т. ч. нейтропению и тромбоцитопению. «Правопреемник» тиклопидин, клопидогрел, переносится лучше.

в) Антагонисты интегрина гликопротеида IIb/III. Доступные представители этого класса препаратов пригодны лишь для парентерального введения. Их используют при чрескожной коронарной баллонной ангиопластике или нестабильной стенокардии. Они блокируют белок, сшивающий фибриноген, и тем самым уменьшают фибриноген-опосредованное соединение тромбоцитов независимо от фактора, способствующего преципитации. Абциксимаб представляет собой гибридный Fa-фрагмент антитела, направленного против GP IIb/III. Тирофибан и эптифибатид действуют как конкурентные антагонисты участка, связывающего фибриноген. Поскольку абциксимаб находится в связанном состоянии c GP IIb/IIIa в течение долгого времен агрегация тромбоцитов снова становится возможной лишь спустя несколько дней после инъекции. У эптифтибатида и тифибана это действие длится несколько часов. Антагонисты GP IIb/IIIa несут риск кровотечения во время лечения, т.к. они ингибируют общий конечный путь активации тромбоцитов.

г) Пресистемное действие ацетипсапициповой кислоты. Аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов за счет ацетилирования и блокады тромбоцитарной ЦОГ-1. Специфичность этой реакции достигается следующим образом: необратимое ацетилирование ЦОГ происходит в крови в висцеральной области, т.е. до того, как она дойдет до печени. Учитывая масивное пресистемное деацетилирование аспирина, она почти не влияет на «постпеченочные» циклооксигеназы ЦОГ-1 угнетаетсяименновтромбоцитах, т.к. нормальные клетки, имеющие ядро, способны заново синтезировать фермент.

75. фармакологическая характеристика антикоагулянтов. Антикоагулянты прямого действия для системного и местного применения. Селективные ингибиторы фактора свертываемости крови Ха. Гемоконсерванты-вспомогательные вещества.

Антикоагулянты - гепарин, низкомолекулярные гепарины, синкумар, фенилин, варфарин. Они препятствуют образованию фибринных тромбов.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив­ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две груп­пы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тром­бина. Первая группа - селективные, специфические ингибиторы, не­зависимые от антитромбина III (олигопептиды - гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую груп­пу составляет гепарин - активатор антитромбина 111.

ГИРУДИН - полипептид (65-66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medici-nalis) с молекулярной массой около 7 кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тром­бин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина - пре­вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина - ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получа­ют из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3 раза. Эли­минируется почками (45% - в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе - 10 минут, во второй фазе - 1,3 часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта ми­окарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболи­ческих осложнений у ортопедических больных.

ПРЕПАРАТЫ: Гепарин – естественный антикоагулянт прямого д-я. Расценивается как кофактор антитромбина III, активируя его в плазме крови, ускоряя его противосвертывающее д-е, ингибирует факторы свертывания крови 2а (тромбин), 9а, 10а, 11а, 12а. При действии гепарина снижается активность тромбина и нарушается образвоание тромбина из протромбина. Эффективен при парентеральном введении – в/в,п/к, при в/м - гематомы. Д-е развивается быстро, длится 2-6ч, метаболизируется в печени гепариназой. Он связывается с рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что нарушает адгезию и агрегацию из-за отталкивания отрицательных зарядов. Применение: для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии, ИМ, для предупреждения тромбозов периферических артерий. Побочка: геморрагии, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия), тромбоцитопения, гиперкалиемия (не следует принимать с ингибиторами АПФ), остеопороз. Противопоказан: язвенная болезнь, МБ, маточные кровотечения, после операций, при нарушениях свертывания крови.

Низкомолекулярные гепарины - фраксипарин (нандропарин кальций) отличие от гепарина не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше. Выводятся медленно. Действуют более продолжительно. Вводят их п/к 1-2 раза в сутки.

Раствор гемоконсерванта ЦФГ