59) Лекарственные средства, влияющие на функции ангиотензина II: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Классификация:

а) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ( Каптоприл, Моэксиприл, Эналаприл, Фозиноприл, Лизиноприл, Цилазаприл, Рамиприл, Метиаприл, Периндоприл )

б) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (блокаторы АТгрецепторов)( Лозартан, Кандесартан, Вальсартан )

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подавляют ключевой фермент ренин-ангеотензиновой системы (РАС), связывая ионы цинка в его активном центре. ИАПФ блокируют прессорные механизмы и активируют депрессорые механизмы регуляции АД.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани.

АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

• образование октапептида ангаотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего карбоксильный дипептид);

• инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II);

• инактивацию энкефалинов, β-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, β-цепи инсулина.

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы. АТ₁-рецепторы (АТ_1А, АТ_1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, — сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе.

Механизм: ИАПФ, блокируя продукцию ангиотензина II, уменьшают секрецию норадреналина, адреналина, вазопрессина (антидиуретический гормон) и альдостерона; как ингибиторы кининазы II задерживают инактивацию брадикинина. Они также препятствуют протеолизу предсердного натрийуретического пептида, снижают образование фактора некроза опухоли-.

Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме количества ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадикинина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В₂-рецепторы эндотелия, повышает освобождение простагландина Е₂, простациклина, окиси азота (NО), эндотелиального гиперполяризующего фактора.

Фармакологические эффекты ИАПФ развиваются как результат торможения плазменной и тканевой РАС.

Плазменной:

• расширение артерий и вен, снижение АД;

• снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем циркулирующей крови) и постнагрузки на сердце (расширяют артерии);

• нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние (тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию);

• расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

• мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, изменяют гормональный баланс).

Тканевой:

• регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез протоонкогенов, снижают секрецию норадреналина, альдостерона, эндотелина-1, освобождение ионов кальция, препятствуют пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция кардиомиоцитов, возрастает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола);

• повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

• регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное действие);

• уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса (нефропротективное действие).

• антиагрегантное влияние (блокируют АТ₁-рецепторы тромбоцитов, вызывают накопление цАМФ, нарушают продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина);

• торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов;

• активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена-1);

• противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А-I и А-II, тормозят пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических бляшек).

Классификация:

1.Средства короткого действия (6 — 12 ч), содержащие сульфгидрильную группу (Каптоприл).

2.Средства длительного действия (24 ч), содержащие карбоксильную группу (карбоксиалкилпептиды)

а) Средства, имеющие почечный клиренс (Квинаприл, Эналаприл, Периндоприл, Цилазаприл, Лизиноприл)

б) Средства, имеющие почечный и желчный клиренсы (Трандолаприл, Рамиприл, Спираприл)

3. Средства длительного действия (24 ч), содержащие фосфинильиую группу (Фозиноприл)

Применение:

ИАПФ применяют главным образом при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Побочные эффекты. ИАПФ отличаются низкой токсичностью. Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга. У больных тяжелой сердечной недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при хронической почечной недостаточности назначение ИАПФ может приводить к срыву компенсаторной перестройки внутрипочечного кровообращения — снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня креатинина и гиперкалиемия. Отрицательное воздействие ИАПФ на почки усиливают нестероидные противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенцируют калийсберегающие диуретики.

У 9 — 26 % пациентов лечение ИАПФ сопровождается персистирующим сухим кашлем.

При длительном назначении ИАПФ известны редкие случаи анемии, нейтропении, агранулоцитоза, патологии печени, расстройства вкуса, синдрома «обожженного языка». Нарушения кроветворения обусловлены устранением стимулирующего влияния ангиотензина II на эритропоэз и повышением содержания циркулирующего пептида, тормозящего созревание гемопоэтических стволовых клеток (этот пептид инактивируется при участии АПФ).

Аллергические реакции на ИАПФ проявляются зудящей сыпью (у 1 — 5% больных) и ангионевротическим отеком (у 0,1 — 0,2 %). Чаще других препаратов ангионевротический отек вызывает лизиноприл.

Противопоказания. ИАПФ противопоказаны при артериальной, тяжелом аортальном стенозе, двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, первичном гиперальдостеронизме, индивидуальной непереносимости (ангионевротический отек в анамнезе), беременности, лактации. При аортальном стенозе ИАПФ могут ухудшать коронарный кровоток, у людей со стенозом почечной артерии терапия ИАПФ вызывает опасность парадоксальной артериальной гипертензии и обратимой острой почечной недостаточности. Препараты, элиминируемые с мочой, назначают с осторожностью больным с диффузной патологией почек и при выраженной почечной недостаточности.

При беременности ИАПФ ухудшают плацентарный кровоток, нарушают продукцию амниотической жидкости, а также вызывают артериальную гипотензию, гипоплазию легких у плода и неонатальную анемию.