56) Антигипертензивные средства, снижающие возбудимость сосудодвигательного центра: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Антигипертензивные средства центрального действия:

а) Стимуляторы центральных а2-адренорецепторов (Клофелин, Гуанфацин, Метилдофа)

б) Стимуляторы (агонисты) имидазолиновых рецепторов (Моксонидин)

КЛОФЕЛИН, ГУАНФАЦИН, МЕТИЛДОФА

Их антигипертензивное действие связано со стимуляцией центральных α2-адренорецепторов, расположенных в продолговатом мозге.

В результате: снижается ОПС, минутный объём крови (МОК), уменьшается выделение катехоламинов надпочечниками и выделение ренина почками. Имеет место расширение сосудов почек, головного мозга и коронарных сосудов.

Клофелин: Гипотензивное действие сопровождается снижением сердечного выброса и уменьшением периферического сопротивления сосудов, в том числе сосудов почек.

Одной из важных особенностей клофелина является также его способность уменьшать (и снимать) соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции. Уменьшается чувство страха, постепенно проходят сердечно-сосудистые и другие расстройства. Полагают, что эти явления в значительной степени обусловлены снижением центральной адренергической активности, наступающей при блокаде клофелином а2-адренорецепторов.

(Также обладает сильным седативным свойством)

Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; мало связывается с белками плазмы крови; пик концентрации в плазме наблюдается через 1,5-2,5 ч; период полувыведения составляет 12—16 ч при нормальной функции почек и до 41ч при ее нарушении; легко проникает через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, офтальмический и др.).

Противопоказания: при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, резких изменениях сосудов мозга, больным с выраженной депрессией.

Во время лечения клофелином запрещается употребление спиртных напитков.

Побочные эффекты клофелина: сонливость, вялость, усталость, диспепсия, запоры, сухость во рту, головные боли, брадикардия, нарушение сна, тремор, кожные реакции.

Синдром «отмены» (связан с повышением активности симпатической системы), возникает через 18-36 часов и длится 1-5 дней. Проявляется повышением АД до криза, тахикардией, энцефалопатией. Отменять препарат следует постепенно в течение 7 дней. Нежелательно сочетать клофелин с веществами, угнетающими ЦНС.

Гуанфацин в 5 раз более селективный агонист центральных α2- рецепторов, чем клофелин, оказывает меньше побочных эффектов.

Полагают, что гуанфацин действует на центральные а2-адренорецепторы более избирательно, чем клонидин, и, оказывая выраженное антигипертензивное действие, обладает несколько меньшими седативными свойствами.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; мало связывается белками плазмы крови; пик концентрации в плазме наблюдается через 3 ч; период полувыведения составляет от 12 до 24 ч. Большая продолжительность действия позволяет принимать препарат 1 раз в день.

Показания: Назначают при различных формах гипертонической болезни, включая почечную гипертензию.

Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания в основном такие же, как для клофелина.

Метилдофа

Химически метилдофа является соединением группы фенилалкиламинов, близким к адренергическому медиатору — норадреналину и его аналогам, а по принципу действия его следует рассматривать как пролекарство.

Имеет два механизма действия:

а) в организме превращается в α-метилнорадреналин (ложный медиатор), который стимулирует α2-адренорецепторы в ЦНС;

б) симпатолитик, конкурентный антагонист ДОФА, задерживает синтез дофамина и норадреналина.

По активности слабее клофелина и гуанфацина.

Метилдофа оказывает выраженное антигипертензивное действие, сопровождаемое замедлением сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса и снижением периферического сосудистого сопротивления.

Показания: при разных формах гипертонической болезни (особенно при стадиях НА и НБ1), а также при гипертензии у беременных.

Взрослым назначают обычно

Нежелательные эффекты: могут развиться периферические отеки (отечность стоп или голеней), повышение температуры, нарушение психического состояния (депрессия или состояние тревоги, ночные кошмары, яркие сновидения), сонливость, сухость во рту, головная боль, снижение половой функции, ортостатическая гипотензия, парестезии, синусная брадикардия, заложенность носа, колит (диарея или спазмы в желудке). В редких случаях возможно развитие гемолитической анемии, обратимой лейкопении или гранул о цито пении, тромбоцитопении, миокардита, панкреатита, синдрома, сходного с системной красной волчанкой (ощущение дискомфорта, слабость, боли в суставах, кожная сыпь или зуд), нарушений функции печени с развитием холестаза, желтухи.

Противопоказания: при острых заболеваниях печени (гепатит, цирроз и др.), при феохромоцитоме

Формы выпуска: клофелин (таблетки 0,000075 и 0,00015, ампулы); эстулик (таблетки 0,0005 и 0,001); метилдофа (таблетки по 0,25).

МОКСОНИДИН, РИЛМЕНИДИН

Являются агонистами имидазолиновых рецепторов сосудодвигательного центра, в результате угнетается синтез катехоламинов, что снижает центральное и периферическое симпатомиметическое действие. Седативного эффекта нет, высокая активность. Под влиянием препаратов снижается общее периферическое сопротивление (ОПС) и секреция ренина.

При приеме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается, пик концентрации в плазме крови наблюдается в течение первого часа, период полувыведения составляет 2—3 ч, хотя длительность действия после однократного приема достигает 24 ч.

Снимает артериальное давление при разных видах гипертонии. Наиболее эффективен у больных мягкой и умеренной гипертонией.

Побочные эффекты: головокружение, головная боль, сухость во рту, отеки нижних конечностей, умеренная сонливость. Выраженного седативного эффекта не оказывает. Синдрома отмены обычно не наблюдается.

Формы выпуска: таблетки (0,0002; 0,0004).

57) Блокаторы кальциевых каналов L-типа: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Механизм действия их связан с избирательным торможением трансмембранного тока кальция внутрь клеток по «медленным» кальциевым каналам L-типа, которые находятся в клетках миокарда и гладкомышечных клетках сосудов. Тормозят также освобождение кальция их эндоплазматической сети кардиомиоцитов. Это приводит к:

1. снижению силы сердцечных сокращений, уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде; расслаблению коронарных сосудов, повышению скорости коронарного кровотока и увеличению доставки кислорода к сердечной мышце.

2. расширению экстрамуральных отделов коронарных сосудов, которые чаще других поражаются стенозирующзим атеросклеротическим процессом.

Эти два механизма лежат в основе антиангинального действия препаратов этой группы.

3. расслаблению периферических сосудов и снижению АД, т.е. к гипотензивному действию.

Одновременно, антагонисты кальция уменьшают возбудимость миокарда, угнетают автоматизм синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость, т.е. проявляют противоаритмическое действие. Снижают активность фосфодиэстеразы в организме, уменьшают агрегацию тромбоцитов.

Действие антагонистов кальция не ограничивается антиангинальным, гипотензивным и противоаритмическим эффектом. Они оказывают также кардиопротекторное действие и способны также предупредить развитие некроза миокарда. При некрозе миокарда возникает поляризация мембран и повреждение их структуры, в результате чего ионы кальция начинают интенсивно входить внутрь клеток. Перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция приводит к нарушению структуры митохондрий и гибели клеток. Антагонисты кальция предотвращают нежелательное накопление кальция в митохондриях и препятствуют развитию артериального кальциноза (атеросклероза).

Блокаторы Ca⁺⁺ каналов по химической структуре делятся на 3 группы:

• производные фенилалкиламина (верапамил);

• производные дигидропиридина (нифедипин, исрадипин, амлодипин, никардипин, нимодипин, нисолдипин, фелодипин).

• производные бензотиазепина (дилтиазем);

У каждого препарата есть свои особенности. Верапамил оказывает выраженное антиангинальное и противоаритмическое действие, уменьшает сократимость миокарда. Дилтиазем оказывает антиангинальное и противоаритмическое действие, но не влияет на силу сердечных сокращений. Нифедипин оказывает преимущественно сосудорасширяющее действие. Нимодипин избирательно влияет на сосуды мозга. Нисолдипин показан больным пожилого возраста.

По длительности действия блокаторы кальциевых каналов делятся:

• короткого действия (2-7 часов) – верапамил, нифедипин, дилтиазем. Назначаются 3-4 раза в день.

• длительного действия (нитрендипин - 8-12 часов, фелодипин- 11-16 часов). Назначаются 2 раза в день.

• сверхдлительного действия (амлодипин – 35-50 часов). Применяется 1 раз в день.

ВЕРАПАМИЛ

Под его влиянием снижается тонус периферических артериальных сосудов, что приводит к уменьшению постнагрузки судов сердца и улучшает кровоснабжение миокарда (в том числе в очагах ишемии). Следствием этого является уменьшение диспропорции между (повышенной) потребностью и (ограниченной) доставкой кислорода к сердцу при ишемических процессах в миокарде.

Верапамил уменьшает частоту сердечных сокращений, снижает артериальное давление, подавляет агрегацию тромбоцито.

Оказывает антиаритмическое действие (относится к антиаритмическим препаратам IV класса).

Проявляет некоторое натрийуретическое и диуретическое действие за счет снижения канальцевой реабсорбции.

Пик концентрации в плазме крови обнаруживается через 1—3 ч. Период полувыведения варьирует от 2,5до 7,5 ч после однократного введения и от 4,5 до 12 ч после повторного приема. Постоянная терапевтическая концентрация в крови достигается обычно через 4 дня после начала приема внутрь.

Показания:

• лечение и профилактика нарушений сердечного ритма

• лечение и профилактика стенокардии

• лечение артериальной гипертензии.

Побочные эффекты: возможны тошнота, рвота, головокружение, повышенная усталость, развитие периферических отеков, аллергических реакций; относительно часто (особенно при длительном приеме) возникают запоры атонического характера. Большие дозы могут вызывать артериальную гипотензию, атриовентрикулярную блокаду.

Противопоказания: кардиогенный шок, выраженная гипотензия, острый инфаркт миокарда с атриовентрикулярной блокадой; первые 3 мес беременности и период кормления грудью. Следует проявлять осторожность при одновременном применении верапамила и р-адренобло- каторов (в связи с возможной суммацией влияния на проводимость и сократимость сердца).

Верапамил вводят внутривенно под контролем гемо- динамических показателей.

Формы выпуска: таблетки, драже и капсулы по 0,04; 0,08 и 0,12 г (40; 80 и 120 мг); таблетки пролонгированного действия по 0,12; 0,2 и 0,24 ; 0,25 % раствор в ампулах по 2 мл (0,005 г).

НИФЕДИПИН

Оказывает антиангинальный эффект через 30-60 минут (при сублингвальном применении через 2-3 минуты). Продолжительность эффекта – 4-6 часов, у форм ретард – 24 часа. Не оказывает кардиодепрессивного и противоаритмического действия

Показания:

• препараты кратковременного действия применяются для снятия гипертонического криза сублингвально; для профилактики и купирования приступа вазоспастической стенокардии;

• препараты длительного действия (ретард) - при артериальной гипертензии, для профилактики стабильной стенокардии

Побочные эффекты: резкое снижение АД, рвота, запор, отеки, тахикардия, головная боль, гиперемия лица, иногда – обострение стенокардии, инфаркт миокарда, инсульт. Это связано с тем, что снижение периферического сопротивления сосудов и падение АД при приеме препарата короткого действия может привести к возбуждению барорецепторов и рефлекторному возбуждению симпатико-адреналовой системы и бета1-адренорецепторов сердца, рефлекторному повышению ЧСС.

Противопоказания: кардиогенный шок, выраженная гипотония, беременность, индивидуальная повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным дигидроперидина.

Форма выпуска: таб. 0,01 (3-4 раза в день). Коринфар-ретард – табл. 0,02 (1 раз в день).

ДИЛТИАЗЕМ

По действию дилтиазем близок к верапамилу, но несколько сильнее действует на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему сердца. Сравнительно с нифедипином менее выражены периферическое вазодилататорное действие и рефлекторная тахикардия.

Показания: при различных формах ИБС и артериальной гипертонии.

Назначают внутрь от 0,03 г (30 мг) 3—4 раза в день до 0,18—0,3 г (180—300 мг) в сутки.

Пролонгированную лекарственную форму (дилрен в капсулах по 0,3 г) можно назначать 1 раз в сутки (утром).

Препарат обычно хорошо переносится, но необходим контрольза эффективностью и переносимостью. При недостаточном эффекте добавляют другие препараты.

Формы выпуска: обычные таблетки по 0,03; 0,06; 0,09 и 0,12 г (30; 60; 90 и 120 мг); лиофилизированный порошок для инъекций по 0,025 г во флаконах в комплекте с растворителями (ампулы по 5 мг).