8. 8) Пути выведения лекарственных веществ из организма; факторы, влияющие на экскрецию.

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем, так выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды.

Липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ зависит от процесса их реабсорбции в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются путем простой диффузии (липофильные неполярные соединения). Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. Для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. При щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой — повышается выведение оснований (имизина). Обусловлено это тем, что соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев.

В реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин) и особенно продукты их превращения выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник (кишечно-печеночная циркуляция).

Газообразные (средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и слезными железами (рифампицин).

В период лактации молочными железами выделяются (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый).

Элиминация (удаление) вещества из организма обеспечивается экскрецией и биотрансформацией.

Константа скорости элиминации - отражает скорость удаления вещества из организма.

Период полужизни – отражает время, необходимое для снижения концентрации в-ва в плазме крови на 50%. Используется для подбора доз и интервалов их введения.

Клиренс – отражает скорость очищения плазмы крови от в-ва.

1)общий клиренс (тотальный)

2)почечный клиренс – з/т от фильтрации, секреции, реабсорбции. Сопоставляют концентрацию в-ва в моче и плазме крови.

9) Фармакологический эффект. Локализация, классификация и функции рецепторов, типы и механизмы взаимодействия агонистов и антагонистов с рецепторами. Функциональные изменения, вызываемые в организме лекарственными средствами.

Фармакологические эффекты ЛВ — изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное вещество. Механизмы действия ЛВ — способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным вариантам механизмов действия относятся: Взаимодействие с рецептором и нерецепторные взаимодействия (Изменение активности ферментов, Физико-химическое действие на мембраны клеток, Вытеснение субстрата из связи с Б).

Большинство ЛВ действует на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными Б молекулами; взаимодействие с ними дает начало бх реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов.

Существует 4 типа рецепторов: 1) мембранные ферменты, 2) ионные каналы, 3) рецепторные системы, спаренные с G-белком, 4) факторы транскрипции.

Мембранные ферменты. Их лиганд-связывающий домен находится на поверхности клеточной мембраны. Эффект развивается в результате активации ферментов внутри клетки (рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой).

Ионные каналы. Связываясь с этим типом рецепторов, лекарство приводит к открытию мембранных каналов, по которым осуществляется поток ионов в клетку и из нее ( N-Хр и ГАМКА -рецепторы). При стимуляции N-Хр открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na+ в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект. ГАМКА -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. Стимуляция ГАМКА-рецепторов ведет к открытию Сl--каналов, входу ионов Сl-, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

Рецепторные системы, связанные с G-белком. Они состоят из трех компонентов: 1) собственно рецептор, 2) G-белок, который связывается с гуанозин-трифосфатом (ГТФ), аденилатциклазой и т.д., и 3) эффектор (исполнитель), который является ферментом либо ионным каналом. В таких рецепторных системах обязательно присутствует вторичный мессенджер (переносчик), который передает импульс от ЛВ внутрь клетки и усиливает его. Примерами таких вторичных мессенджеров являются трифосфат инозитола, циклический АМФ и ГМФ, ионы кальция и др. М-Хр, А-р, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др. При активации симпатической иннер¬вации сердца возбуждаются β 1-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются кальциевые каналы. При активации ПС иннервации сердца, возбуждаются М2-Хр и через посредство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются.

Факторы транскрипции. Они находятся на молекуле ДНК в ядре клетки, а не на поверхности клеточной мембраны. Активация факторов транскрипции отсрочена, в отличие от других типов рецепторов, у которых активация осуществляется быстро (гормональные препараты).

При образовании связи ЛВ и рецептора возможны следующие результаты:

1. ЛП, имея структурное сходство с медиатором, взаимодействует с соответствующим рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора. Такой препарат называют агонистом (миметиком). (пилокарпин оказывает на М-Хр такое же действие, как эндогенный АХ. Мезатон, возбуждая А-р, действует подобно НА.)

2. ЛП, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором. Данный тип веществ называют антагонистом (блокатором). (атропин связывается с М-Хр, прекращает доступ АХ к ним, в результате действие медиатора проявиться не может.

3. ЛП, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов, и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистам или частичными агонистами, частичными антагонистами. налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.

4. ЛП могут действовать на разные рецепторы. Такие препараты называются неселективными (их действие – неселективное). Адреналин действует на альфа-1, бета-1 и бета-2-рецепторы.

Все изменения, вызываемые ЛС в организме, имеют определенную общность и однотипность:

1) тонизирование (повышение функции до нормы);

2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);

3) седативное (т.е. понижение повышенной функции до нормы);

4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции).

10) Зависимость действия лекарственных средств от дозы или концентрации. Классификация доз. Принципы дозирования в педиатрической практике. Кумуляция, привыкание, тахифилаксия: механизмы развития и клиническое значение. Сенсибилизация, синдромы отдачи и отмены: механизмы развития и клиническое значение.

В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а иногда и характер действия. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Терапевтическими - дозы, дающие лечебный эффект. Доза, вызывающая отравление, называется токсической. Летальная — та доза, после приема которой наступает смерть. В медицинской практике пользуются терапевтическими дозами. Терапевтическая доза в свою очередь делится на минимальную, среднюю и максимальную.

Минимальной, или пороговой, называется такая доза, ниже которой действие ЛВ не проявляется. Средняя терапевтическая — доза, наиболее часто используемая для лечения больных, рассчитана на мужчину-70кг – 25-33 года. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Высшая терапевтическая — доза, которая может быть назначена больному без вреда для организма.

По приему дозы делятся на разовые, суточные, курсовые и ударные.

Разовая доза (pro dosi) предназначена на одни прием, суточная (pro die) — в течение суток дробно или однократно, курсовая — на весь курс лечения. Ударная — это доза, равная обычно 2—3 разовым, назначаемая обычно для первого, реже последующих 2—3 приемов ЛС.

Для ЛВ списка А и Б установлены высшие терапевтические дозы, разовая и суточная, указанные в Государственной Фармакопее.

Некоторые ЛВ дозируются из расчета на каждый килограмм веса, например гексенал, вводимый вв в качестве средства для наркоза.

Доза ЛВ определяет не только силу, но и характер его действия в организме. Снотворные средства, например, в небольших дозах не дают снотворного эффекта, но дают успокаивающее действие. При применении ЛВ учитывается широта его терапевтического действия - диапазон между пороговой и минимальной токсической. Чем больше широта терапевтического действия, тем менее токсичен препарат и более безопасно его применение.

При повторных введениях действие ЛВ может ослабляться и для того, чтобы получить прежний эффект, приходится увеличивать дозу. Такое явление обозначают термином «привыкание» (толерантность). При этом уменьшается как терапевтическое, так и токсическое действие. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Использование фенобарбатала (снотворное) приводит к постепенному развитию привыкания, т. е. к толерантности, что диктует необходимость повышения дозы лекарства. Особым видом привыкания является тахифилаксия - возникающее очень быстро привыкание, иногда уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции.

Если вещество медленно выводится из организма, то при повторных его введениях действие может усиливаться в результате накопления вещества в организме (материальная кумуляция). Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата. Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты.

Сенсибилизация - повышение чувствительности организма при повторных введениях лекарств, ведущих к возникновению аллергических реакций.

Синдром отдачи - возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее (барбитураты подавляют быструю фазу сна, при резкой отмене β- блокаторов возникает тахикардия). ЭФФЕКТ ОТДАЧИ- В фармакологии это транзиторный (то есть временный) синдром, при котором симптомы, послужившие причиной назначения ЛС, возобновляются в более выраженной форме после прекращения приема этого средства.

Синдром отмены – глюкокортикоиды (собственные глюкокортикоиды перестают нарабатываться в нормальном количестве). При резкой их отмене возникает острая надпочечниковая недостаточность.

Синдром отмены проявляется резким обострением основного заболевания. Так, прекращение приема клофелина при гипертонической болезни может спровоцировать возникновение гипертонического криза. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой ГК. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК.

11) Ключевые принципы и документы стандартизации медицинской помощи: клинические рекомендации, критерии оценки качества, порядки оказания и стандарты медицинской помощи. Роль клинических рекомендаций в системе здравоохранения.

документы по объемам МП

- Программа государственных гарантий -оказания бесплатной МП

- Перечни лекарственных препаратов:

ПЖНВЛП;

Цели:

- Гарантии безопасности

- Обеспечение адекватного качества(организационные технологии; медицинские услуги; квалификация; экономические аспекты, ЛС и техника; документация)

Качество МП – отражают своевременность оказания ,правильность и степень достижения запланированного результата.

Качество медицинской помощи - совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.

(Закон 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан»)

Документы

1. Конституция

2. Закон 323 – ФЗ об основах охраны здоровья граждан

Качество –степень соответствия стандарту

Стандартизация – один из инструментов управления качеством

Применение стандартов

• Основа для оказания МП, для контроля ее качества, с учетом индивидуальных особенностей пациента.