204) Блокаторы калиевых каналов. Средства лечения острой порфирии.
Острые порфирии обусловлены дефицитом некоторых ферментов биосинтеза гема, приводящим к накоплению предшественников гема, которые вызывают периодические приступы боли в животе и неврологические симптомы. Приступы провоцируются некоторыми медикаментозными препаратами и другими факторами. Диагноз основывается на повышенных уровнях предшественников порфиринов – дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче во время приступов. Приступы купируют введением глюкозы или (в более тяжелых случаях) внутривенным введением гема. При необходимости проводят симптоматическую терапию, включая применение анальгетиков.
Острые порфирии включают, в порядке уменьшения распространенности:
Острая перемежающаяся порфирия (ОПП)
Смешанная порфирия (СП)
Наследственная копропорфирия (НКП)
Порфирия вследствие дефицита дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALAD) (крайне редкая)
При смешанной порфирии и наследственной копропорфирии, независимо от наличия нейровисцеральных симптомов, могут развиваться буллезные поражения кожи, особенно на руках, предплечьях, лице, шее или других областях кожи, подвергающихся воздействию солнечного света.
У гетерозигот острые порфирии до пубертатного возраста проявляются редко, а позднее – только у 2-4% носителей дефектов. У гомозигот и сложных гетерозигот заболевания часто проявляются более тяжелыми симптомами и, как правило, в детском возрасте.
Лечение острых порфирий
Устранение триггеров, если это возможно
Декстроза (внутрь или внутривенно)
Внутривенно гем
Гивосиран (подкожно)
Лечение острого приступа одинаково при всех острых порфириях. Выявляют и устраняют возможные провоцирующие факторы (например, избыточное употребление алкоголя, лекарств). За исключением легких случаев, требуется госпитализация больного в тихую затемненную отдельную палату. Контролируют частоту сердечных сокращений, артериальное давление, водный и электролитный баланс. Непрерывно следят за неврологическим статусом больного, функцией мочевого пузыря, состоянием рефлексов мышц и связок, дыхательной функцией и насыщением крови кислородом. Для купирования симптомов (боли, рвоты) используют безопасные в данном случае средства.
Декстроза (300-500 г в день) подавляет ALA-синтазу в печени (ALAS 1) и смягчает симптомы. В отсутствие рвоты декстрозу вводят внутрь, при рвоте – внутривенно. Обычно назначают 3 л 10% раствора декстрозы через центральный венозный катетер в течение 24 часов (125 мл/час). Однако во избежание чрезмерной гидратации с сопутствующей гипонатриемией, вместо этого применяют 1 л 50% раствора декстрозы.
Внутривенное введение гема более эффективно, чем введение декстрозы, и при тяжелом приступе, нарушении электролитного баланса или выраженной мышечной слабости его нужно начинать немедленно. Введение гема обычно устраняет симптомы в течение 3-4 дней. Промедление с терапией гемом грозит более тяжелым поражением нервов и более медленным и неполным восстановлением состояния больного. В США гем выпускается в виде лиофилизированного гематина, который разводят стерильной водой. Внутривенно вводят по 3-4 мг/кг 1 раз в день в течение 4 дней. в Альтернативой является гем аргинат, вводимый в той же дозе, кроме того, что его разбавляют в 5% декстрозе или полунормальном или четверть-нормальном физиологическом растворе. Гематин и гема аргинат могут вызывать венозный тромбоз и/или тромбофлебит. Риск развития этих побочных эффектов ниже, если гем вводят связанным с человеческим сывороточным альбумином. Такое связывание также уменьшает частоту развития агрегатов гематина. Таким образом, большинство специалистов рекомендуют вводить гематин или гем аргинат с человеческим сывороточным альбумином (1).
Неофициальные данные указывают на то, что во время острых приступов блокатор рецепторов вазопрессина толваптан позволяет купировать гипонатриемию.
Для лечения взрослых с острой печеночной порфирией недавно стал доступен препарат Гивосиран. Это малая интерферирующая РНК (миРНК), которая селективно нацелена и выражено подавляет АЛК-синтазу-1 печени Введении его в дозе 2,5 мг/кг подкожно 1 раз в месяц уменьшает частоту и тяжесть повторных приступов ОИП. Гивосиран поглощается гепатоцитами, где он снижает активность АЛК-синтазы-1, что приводит к заметному снижению концентрации АЛК и ПБГ в плазме и моче, уменьшению количества острых приступов, снижению потребности в "спасительном" внутривенном введении гема и улучшении качества жизни. Гивосиран, как правило, хорошо переносится, только у некоторых пациентов наблюдается настолько тяжелое повышение уровня сывороточной аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (без желтухи), при котором требуется временная или постоянная отмена препарата. Прием препарата был также связан с умеренным повышением уровня креатинина в сыворотке.