Ингибиторы btk второго поколения
Возникающая устойчивость к ибрутинибу и побочные эффекты, не являющиеся целевыми, привели к активной разработке второго поколения и более специфических ингибиторов BTK, таких как ACP-196, ONO / GS-4059 и BGB-3111.
190) Иммунотерапия рака (терапия ингибиторами контрольных точек).
Терапия ингибиторами контрольной точки - это форма иммунотерапии рака . Терапия нацелена на иммунные контрольные точки, ключевые регуляторы иммунной системы, которые при стимуляции могут ослабить иммунный ответ на иммунологический стимул. Некоторые виды рака могут защитить себя от атаки, стимулируя иммунные контрольные точки. Терапия контрольных точек может блокировать ингибирующие контрольные точки, восстанавливая функцию иммунной системы.[1] Первым противораковым препаратом, нацеленным на иммунную контрольную точку, был ипилимумаб, блокатор CTLA4, одобренный в Соединенных Штатах в 2011 году.[2]
Одобренные в настоящее время ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы CTLA4, PD-1 и PD-L1. PD-1 представляет собой трансмембранный белок запрограммированной клеточной смерти 1 (также называемый PDCD1 и CD279), который взаимодействует с PD-L1 (лиганд 1 PD-1, или CD274). PD-L1 на поверхности клеток связывается с PD-1 на поверхности иммунных клеток, что подавляет активность иммунных клеток. Среди функций PD-L1 ключевая регуляторная роль в активности Т-клеток.[3] [4] Похоже, что (опосредованная раком) повышающая регуляция PD-L1 на поверхности клеток может ингибировать Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. Антитела, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1 и, следовательно, блокируют взаимодействие, могут позволить Т-клеткам атаковать опухоль.[5]
Открытия в фундаментальной науке, позволяющие применять ингибиторы контрольных точек, привели к тому, что Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзе получили премию Тана в области биофармацевтики и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году.[6][7]
Комбинации ингибиторов контрольных точек
Использование комбинаций ингибиторов контрольных точек (ИКТ) улучшило показатели ответа и ОВ при различных типах опухолей, в т. ч. при ПРГШ.
CTLA-4 обычно экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток, где он связывается с B7, предотвращая взаимодействие с костимулирующим фактором CD28, что приводит к подавлению пролиферации Т-клеток и продукции IL-2. Блокада CTLA-4 коррелирует с увеличением активации T-клеток и поддержанием клонотипов Т-лимфоцитов с высокой плотностью Т-клеточных рецепторов. Комбинация ингибиторов PD-L1 и CTLA-4 улучшает скорость ответа и противоопухолевую активность по сравнению с монотерапией только при метастатической меланоме, и эта комбинация изучается в терапии других солидных раковых опухолях. В ПРГШ этот комбинированный подход оценивается в четырех отдельных испытаниях (Табл. 1). Таблица 1 | Текущие исследования, оценивающие комбинацию ингибиторов PD-L1 и CTLA-4 при ПРГШ.
LAG-3 экспрессируется на поверхности активированных CD4+ и CD8+ T-клеток и некоторых подтипов естественных киллеров и дендритных клеток. Считается, что он снижает активацию и пролиферацию Т-клеток. Также экспрессируется клетками Treg и необходим для их оптимальной супрессивной функции. На данный момент проводятся исследования действия ингибитора LAG-3 — BMS-986016 (антитело против LAG-3) как в монотерапии, так и в сочетании с ниволумабом в качестве препарата для лечения опухолевых заболеваний, в т. ч. ПРГШ.
Ингибиторы контрольных точек в сочетании с другими иммунными модуляторами
Комбинации иммуномодуляторов в онкологии не ограничиваются только комбинациями ИКТ. В настоящее время исследуется целый ряд других агентов, способных модулировать микроокружение опухоли для лечения ПРГШ.
SCORES — это исследование Дурвалумаба (ингибитор PD-L1) в комбинации с AZD9150 или AZD5069 в терапии солидных опухолей на поздних стадиях (в том числе рецидивирующий/метастатический ПРГШ), находящееся в фазе Ib/II. AZD9150 ингибирует STAT3, а его активность при лимфоме и раке легких подтверждена в доклинических исследованиях. Эти исследования также показали, что ингибирование STAT3 может повысить хемо- и радиотерапевтическую сенсибилизацию ПРГШ, особенно при раке носоглотки. AZD5069 является новым селективным антагонистом метаботропного рецептора CXC Chemokine 2 (CXCR2). Он сверхэкспрессируется на поверхности клеток ПРГШ и участвует в пролиферации клеток посредством передачи сигналов через IL-8. Первоначальные результаты пациентов с ПРГШ, получавших AZD9150 и Дурвалумаб, оказались многообещающими: ответ на лечение дали 25 % пациентов, а побочные эффекты 3–4 степени тяжести наблюдались у 3,4 % пациентов. Исследования продолжаются.
Индоламин 2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) представляет собой катаболизирующий фермент, который индуцирует иммунную толерантность путем подавления активности Т-клеток и обусловливает плохой прогноз при карциноме язвы гортани. IDO1 интенсивно исследуется как новая цель иммунной терапии, разрабатывается несколько препаратов-ингибиторов этого фермента. KEYNOTE-037 — это исследование фазы I/II, оценивающее пембролизумаб при одновременном применении с эпакадостатом, пероральным ингибитором IDO1. Среди 38 пациентов, ответ на лечение дал 31 %, при этом в 58 % случаев удавалось достигнуть контроля над заболеванием составлял 58 %, независимо от количества предыдущих курсов лечения. Самыми распространенными побочными эффектами были усталость (24 %), тошнота (11 %) и снижение веса (11 %). Полученные данные предполагают перспективную противоопухолевую активность и хорошую переносимость этой комбинации, была запланирована III фаза исследований.
Ингибиторы контрольных точек в сочетании с вирусной терапией
В ряде доклинических исследований было обнаружено, что онколитические вирусы уменьшают опухолевую нагрузку и обеспечивают активацию противоопухолевого иммунитета, а при использовании в комбинации с ингибитором PD-1 могут преодолеть резистентность к ИКТ путем усиления Т-клеточного иммунного ответа. В настоящее время несколько онколитических вирусов проходят испытания в качестве терапии ПРГШ. KEYNOTE-137 — это текущее рандомизированное исследование фазы Ib/III, в котором изучается комбинация Талимогена лагерпарепвека (T-VEC) с пембролизумабом при рецидивирующем метастатическом ПРГШ. T-VEC — модифицированный, живой, ослабленный вирус простого герпеса типа 1, который предназначен для стимулирования противоопухолевого ответа путем селективной репликации в опухолевых клетках и продукции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) для стимуляции системного противоопухолевого иммунитета. Он уже лицензирован как единственный агент для лечения неоперабельной метастатической меланомы после демонстрации улучшенной долговременной реакции (DRR) и медианой ОВ относительно изолированного ГМ-КСФ.
Ингибиторы контрольных точек в сочетании с химиолучевойтерапиейОсобый интерес представляет изучение ИКТ в сочетании с химио- и лучевой терапией при местно-распространенном ПРГШ. В III фазе исследования PACIFIC после проведения химиолучевой терапии (ХЛТ) был применен Дурвалумаб, что дало улучшенный ответ на лечение и рост медианы ОВ при местно-распространенном неоперабельном немелкоклеточном раке легких.
Увеличенное количество CD3+ и CD8+ TIL (противоопухолевых эффекторных Т-лимфоцитов) положительно коррелирует с клиническим эффектом от ХЛТ при ПРГШ. Кроме того, в экспериментальном исследовании с участием 20 пациентов показано, что ХЛТ изменяет набор иммунных клеток при ПРГШ с увеличением числа эффекторных клеток CD8+, T-регуляторных клеток CD4+ и Т-клеток, экспрессирующих PD1, TIM3 и LAG3. Важно отметить, что в этом исследовании большинство пациентов были мужчинами (90 %) с локализованной опухолью, связанной с вирусом папилломы человека (ВПЧ), в 80 % случаев опухоль происходила из ротоглотки, и, таким образом, результаты могут не быть репрезентативными для всех лиц, страдающих ПРГШ.
Было проведено исследование с применением комбинации ХЛТ и пембролизумаба, в котором 27 пациентов получали фиксированную дозу пембролизумаба за 4–7 дней до ХЛТ, 3 раза в неделю одновременно с ХЛТ и еще пять раз после завершения. Пациенты преимущественно имели ВПЧ-положительные опухоли ротоглотки (74 %), все получали запланированную дозу химиотерапии, при этом 85 % достигли запланированного введения цисплатина и 78 % получили запланированные дозы пембролизумаба. Добавление ИКТ не приводило к увеличению токсичности, однако у трех пациентов пришлось прекратить лечение в связи с побочными эффектами, связанными с иммунной реакцией (G2 — периферическая двигательная невропатия, G3 — повышение уровня АСТ и G1 — синдром Лермитта). В настоящее время исследование расширяется как для ВПЧ-положительных, так и для ВПЧ-отрицательных опухолей, для подтверждения переносимости и получения предварительных доказательств эффективности.
Цетуксимаб также используется в комплексе с лучевой терапией для лечения локализованного ПРГШ. Он влияет на реакцию естественных киллеров, созревание дендритных клеток, увеличивает экспрессию ингибирующих контрольные точки PD-1, TIM-3 и CTLA-4 молекул на клетках TIL. Существует ряд текущих испытаний, в которых планируется определить преимущества ингибирования контрольных точек наряду с различными комбинациями цетуксимаба и ЛТ при локализованном ПРГШ, причем комбинация с авелумабом как часть исследования REACH (NCT02999087) представляет особый интерес из-за способности комбинации авелумаба и цетуксимаба к активации антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ).
Побочные эффектыЛечение препаратами ИКТ может приводить к воспалительным побочным эффектам, связанным с ммунной системой (irAEs). Точный механизм неизвестен, вероятно, из-за роли иммунных контрольных точек в поддержании иммунного гомеостаза и за счет ингибирования их действия, Т-клетки способны реагировать с аутоантигенами, причем различные контрольные точки имеют различные профили иммунной токсичности. Эти аутоиммунные проявления чаще встречаются у пациентов с ранее существовавшими аутоиммунными нарушениями, однако при осторожном введении ИКТ, их можно использовать и у этих пациентов.
Объединенный ретроспективный анализ профиля безопасности ниволумаба у 576 пациентов с распространенной меланомой показал, что у 49 % пациентов возникали проявления irAEs; чаще всего это были кожные, желудочно-кишечные, эндокринные и печеночные проявления, которые достигли 3–4 степени тяжести у 4 % пациентов. Время начала проявлений варьировалось в зависимости от задействованной системы органов, при этом кожные irAEs проявлялись через 5 недель, а почечная токсичность — в среднем через 15 недель. Приблизительно у 24 % пациентов возникла необходимость системного иммуносупрессивного лечения, которое в большинстве случаев оказалось успешным. В CheckMate 141 профиль побочных эффектов ниволумаба с ПРГШ показал более низкие показатели токсичности для ЖКТ и для печени по сравнению со стандартным лечением, но продемонстрировал увеличение токсичности для кожи (15,7 %), эндокринной системы (7,6 %), легких (2,1 %).
Результаты лечения 114 пациентов с метастатическим ПРГШ, получавших Анти-PD-1 терапию, продемонстрировали, что у пациентов с проявившейся irAE, результаты лечения опухоли были лучше по сравнению с теми, у которых irAE не проявлялся. Аналогичное наблюдение было отмечено у пациентов с метастатической меланомой, независимо от того, требовалось ли лечение irAE системным иммунодепрессантом.
Развитие irAE может иметь серьезные последствия, а в некоторых случаях приводить к смертельному исходу, поэтому необходимо тщательно изучить все риски до начала использования ИКТ, следовательно, необходимо выявить биомаркеры, способствующие получению возможности информированного принятия решений о применении препаратов ИКТ и мониторинга их токсичности.
Биомаркеры
Ответ на применение ниволумаба и пембролизумаба был лучше при ВПЧ-положительном ПРГШ, чем при ВПЧ-отрицательном (32 % ответивших против 14 %, 6-месячная PFS 37 % против 20 % и 6-месячная медиана ОВ 70 % против 56 %).
В качестве потенциального биомаркера была также рассмотрена экспрессияа экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками. Процент ответивших на терапию составил 22 % у пациентов с экспрессией PD-L1 > 1 % против 4 % у пациентов с PD-L1 < 1 %, с медианой ОВ 303 день против 151 дня соответственно.
Было обнаружено, что профиль экспрессии генов соматической мутационной нагрузки (ML) и INF-γ позволяет прогнозировать положительный ответ на пембролизумаб как у пациентов с ВПЧ и ВЭБ-положительными опухолями, так и у пациентов с ВПЧ и ВЭБ-отрицательными опухолями.
Комбинации этих биомаркеров могут давать дополнительную возможность для применения ИКТ в качестве препарата для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи.