Механизмы резистентности к ибрутинибу

Сообщалось, что расчетная выживаемость без прогрессирования (PFS) среди пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ, получавших ибрутиниб, составила 75% через 26 месяцев]. Механизмы приобретенной устойчивости к ибрутинибу активно изучаются В одном случае у пациента с ХЛЛ развилась резистентность после 21 месяца приема ибрутиниба в дозе до 840 мг в день С помощью секвенирования РНК из образцов до и после лечения была обнаружена мутация тимидина в аденин в нуклеотиде 1634 комплементарной ДНК BTK (кДНК). Это привело к замене серина на цистеин в остатке 481 (C481S) (рис. 1). Ибрутиниб образует ковалентную связь с сульфгидрильной группой C481 BTK и необратимо ингибирует киназную активность BTK Новый аминокислотный остаток S481 предотвращает ковалентное связывание ибрутиниба с мутантами BTK, превращая необратимое ингибирование BTK в обратимое ингибирование. Когда изучали фосфорилирование по остатку 223 тирозина, IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) ибрутиниба изменилась до 1006 нМ на мутантном BTK C481S с 2,2 нМ на немутантном BTK Мутация C481S была ниже обнаруживаемого уровня у пациентов, не получавших ибрутиниб, что позволяет предположить, что этот мутантный клон был выделен путем ингибирования BTK ибрутинибом Также было обнаружено, что та же мутация C481S BTK ответственна за приобретенную резистентность к ибрутинибу при MCL

В дополнение к мутации C481S, три различные мутации в PLCy2 были обнаружены у двух пациентов с ХЛЛ, которые стали устойчивыми к ибрутинибу]. Две мутации в PLCy2, R665W и L845F, могут привести к усилению функции. Поскольку PLCy2 находится непосредственно ниже по течению от BTK, эти мутанты могут, следовательно, обходить неактивный BTK и обеспечивать автономную активность рецептора В-клеток, несмотря на неактивный BTK. В обновлении у двух из шести пациентов с трансформацией по Рихтеру после терапии ибрутинибом была мутация BTK C481S, в то время как у 100% пациентов (10/10) с прогрессированием, но без трансформации по Рихтеру была либо одна, либо обе мутации BTK C481S и PLCy2 Ни одна из мутаций не присутствовала ни у одного из пациентов с длительным лимфоцитозом на терапии ибрутинибом.

Примерно у 32% пациентов с MCL была первичная резистентность к ибрутинибу, поскольку частота ответа MCL на ибрутиниб составляла 68% [. Это говорит о том, что существуют дополнительные механизмы резистентности. Было продемонстрировано, что ингибирование ERK1/2 и AKT коррелирует с клеточным ответом на ингибирование BTK in vitro и в образцах первичной опухоли [ В совокупности первичная резистентность к ибрутинибу при MCL в основном вызвана не неэффективным ингибированием BTK ибрутинибом, а скорее активацией PI3K-AKT. Кроме того, секвенирование транскриптома выявило повторяющиеся мутации в TRAF2 или BIRC3 в 15% из 165 образцов пациентов Эти генетические повреждения в альтернативном пути NF-κB выявили другой механизм первичной резистентности к ибрутинибу при MCL.

У пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (WM) было показано, что мутации MYD88 и CXCR4 связаны с клиническим ответом на ибрутиниб Сообщалось о влиянии мутаций MYD88 и CXCR4 на исходы ибрутиниба у 63 пациентов с WM [39, 46]. Результаты показывают, что пациенты с MYD88 ^L265P CXCR4 ^WT имеют самый высокий уровень ответа (100% общий уровень ответа). BCL2 может защищать от вызванного ибрутинибом апоптоза независимо от статуса мутации CXCR4  поддерживая использование ингибитора BCL2 при резистентных злокачественных новообразованиях В-клеток .

Однако нет никакой связи между статусом мутации MYD88 и реакцией на ибрутиниб у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), особенно подтипом ABC. Вместо этого мутации, которые влияют на передачу сигналов В-клеточных и Т-клеточных рецепторов, такие как CD79A / B и CARD11, могут быть ответственны за более низкий ответ на ибрутиниб