Справочная информация Тирозинкиназа Брутона

Тирозинкиназа Брутона (BTK) изначально была вовлечена в патогенез Х-сцепленной агаммаглобулинемии [1-4]. Ген, кодирующий молекулу BTK, был выделен в 1993 году и в то время был назван независимо киназой-предшественником В-клеток и агаммаглобулинемической тирозинкиназой [5, 6]. Ген BTK расположен на Х-хромосоме в области Xq21.3-22.1. Ген содержит 19 экзонов, а открытая рамка считывания содержит 1977 нуклеотидов. BTK представляет собой полипептид с 76 кДа и 659 аминокислотными остатками.

Функции btk

BTK экспрессируется в клетках всех гемопоэтических линий, за исключением Т- и плазматических клеток [7]. Это цитоплазматическая тирозинкиназа семейства Tec [8]. Как и другие члены семейства Tec, BTK имеет домен PH (гомологичный плекстрину), домены SH3 и SH2 (src-гомологичный) и домен карбоксилкиназы (рис. 1). Эта тирозинкиназа находится ниже по потоку от рецептора антигена В-клеток (BCR) [9]. При активации BCR BTK активируется путем взаимодействия с молекулами-партнерами через домены PH и SH [10, 11]. Это, в свою очередь, приводит к высвобождению кальция [8, 12]. BTK является критической эффекторной молекулой и участвует во всех аспектах развития В-клеток, включая пролиферацию, созревание, дифференцировку, апоптоз и миграцию клеток [13]. Когда ген BTK был отключен на мышиной модели, наблюдалось снижение количества зрелых В-клеток наряду с выраженным дефицитом IgM и IgG3 [14]. BTK имеет решающее значение для инициации, выживания и прогрессирования В-клеточных лимфопролиферативных нарушений [15-17].

Рис. 1

Структура тирозинкиназы Брутона (BTK). BTK имеет домен, гомологичный плекстрину (PH), домены SH3 и SH2 (src-гомология), и домен киназы. Полипептид BTK содержит 659 аминокислотных остатков с приблизительной молекулярной массой 76 кДа. Мутация C481S в домене киназы обусловливает устойчивость к ибрутинибу

Изображение в натуральную величину

Ибрутиниб: ингибитор btk первого поколения

Нацеливание на новые биомаркеры, которые являются молекулами-драйверами, регулирующими рост и дифференцировку раковых клеток, произвело революцию в разработке лекарств для терапии рака [18-24]. Новые агенты, нацеленные на молекулы биомаркеров в лимфоцитах, революционизируют лечение лимфоидных злокачественных новообразований [25-33]. Поскольку BTK является критической эффекторной молекулой для развития В-клеток и играет важную роль в лимфомагенезе, ингибиторы BTK были исследованы в качестве потенциальных методов лечения [11, 34-37]. На сегодняшний день ибрутиниб остается единственным ингибитором BTK, одобренным для лечения нескольких лимфопролиферативных злокачественных новообразований [38-40].

Ибрутиниб является первым в своем классе высокоэффективным низкомолекулярным ингибитором, который избирательно связывается с остатком цистеина 481 в аллостерическом ингибирующем сегменте домена BTK-киназы. Соединение необратимо отменяет полную активацию BTK путем ингибирования его аутофосфорилирования по остатку 223 тирозина [41]. Ибрутиниб (имбрувика) был одобрен для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), лимфомы мантийных клеток (МКЛ) и макроглобулинемии Вальденстрема. Однако наблюдались нежелательные эффекты, такие как кровотечение, сыпь, диарея и фибрилляция предсердий, которые частично объясняются его нецелевым воздействием на рецептор эпидермального фактора роста и белки семейства Tec, отличные от BTK. Кроме того, наблюдалась резистентность к ибрутинибу [54, 55]. В результате разрабатываются ингибиторы BTK второго поколения.