Механизм действия моноклоналных антител
Моноклональные антитела широко используются в лечении заболеваний, у которых в патогенезе замешан иммунный компонент. С их помощью лечат псориаз, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рассеянный склероз. Большие перспективы эти технологии получили и в онкологии в рамках таргетной терапии. При этом, их эффект основан на различных механизмах, которые рассмотрены ниже.
Изменение клеточных сигналов
В качестве примера изменения клеточных сигналов можно привести рецепторы факторов роста. Некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности большое количество рецепторов к факторам роста, активирующим каскад реакций, направленный на усиление размножения клетки. Чем больше таких рецепторов, тем активнее протекает этот процесс. Если блокировать рецептор с помощью моноклонального антитела, он не сможет связаться с лигандом (фактором роста), и соответственно каскад этих реакций не будет запущен. Клетка не будет так активно размножаться и в конце концов погибнет.
Комплемент-зависимая цитотоксичность
Этот механизм реализуется следующим образом. Антитело связывается с антигеном, находящимся на поверхности злокачественной клетки, что приводит к активации многоэтапной системы комплемента (механизма иммунного ответа). Конечным этапом этих реакций является образование особого белка С 9, который перфорирует клеточную мембрану раковой клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели.
Усиление цитотоксического воздействия иммунных клеток
Моноклональные антитела могут стимулировать иммунные клетки, например, макрофаги. Они будут распознавать клетки злокачественных опухолей и «пожирать» их, тем самым уничтожая их.
Развитие адаптивного иммунитета
Одной из причин, по которой становится возможным образование и развитие злокачественной опухоли в организме, является то, что иммунная система человека не распознает такие клетки как чужеродные. Моноклональные антитела дают возможность иммунитету «познакомиться» с раком и делает его доступным для связывания и последующего уничтожения. Таким образом, организм получает возможность самостоятельно бороться с опухолью.
Препараты с моноклональными антителами
Препараты на основе моноклональных антител уже два десятилетия входят в протоколы противоопухолевого лечения некоторых злокачественных новообразований. В 2008 году ВОЗ были приняты рекомендации относительно непатентованных названий таких препаратов:
Их название должно заканчиваться на маб, от английского monoclonal antibody.
Для указания источника получения моноклонального антитела должны использоваться следующие подосновы:
-аксо — гибридное антитело.
-о — мышиное антитело.
-кси — химерное антитело.
-у — человеческое антитело.
В настоящее время используется два вида противоопухолевых моноклональных антител:
Неконъюгированные антитела — они оказывают непосредственное действие на процессы, которые приводят к гибели злокачественной клетки.
Конъюгированные антитела — они связаны (конъюгированы) с токсинами или изотопами. Токсины и изотопы обладают уничтожающим действием на злокачественные клетки, а антитело обеспечивает их прицельную доставку к клеткам-мишеням.
В онкологии используются простые МАТ, воздействующие непосредственно на опухолеассоциированные антигены, и конъюгированные с противоопухолевыми агентами (цитостатиками, токсинами, радиоактивными частицами).
К простым МАТ относятся, например, авелумаб (мишень: лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD L1)) для лечения уротелиального рака, рака легкого, трижды негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы; даратумумаб (мишень: белок CD38) для лечения множественной миеломы. Простые МАТ по-разному воздействуют на опухоль:
— связываясь с соответствующим антигеном на опухолевых клетках, запускают естественные механизмы иммунного ответа организма, которые разрушают опухолевые клетки за счет цитотоксического действия.
— связываются с антигенами, обеспечивающими пролиферацию клеток или рост опухоли.
Из конъюгированных МАТ можно назвать трастузумаб эмтанзин (Кадсила) для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Препарат представляет собой конъюгат трастузумаба (антагонист рецепторов HER2) и ингибитора полимеризации тубулина (DM1). Соединяясь с рецепторами, препарат селективно доставляет цитостатик в опухолевые клетки. Таким же образом действует брентуксимаб ведотин (Адцетрис), конъюгат МАТ к CD30 и противоопухолевого агента монометилэуристатина Е, предназначенный для лечения ходжскинских и других 30+ лимфом.