181) Препараты для парентерального питания. Плазмозамещающие и дезинтоксикационные растворы.

Для замещения плазмы при острых кровопотерях, шоке различного происхождения, нарушении микроциркуляции, интоксикациях и других процессах, связанных с изменением гемодинамики, часто назначают лазмозамещающие растворы. Иногда их называют также кровезаменителями. Однако функцию крови эти препараты не выполняют, т. к. не содержат форменных элементов крови ( если они специально не добавлены).

По функциональным свойствам и назначению плазмозамещающие растворы делят на ряд групп:

а) гемодинамические;

б) дезинтоксикационные;

в) регуляторы водно-солевого и кислотно-основного равновесия;

г) препараты для парентерального белкового питания.

Гемодинамические препараты предназначены для лечения и профилактики шока различного происхождения, нормализации артериального давления и улучшения в целом гемодинамических показателей. Они имеют относительно большую молекулярную массу, близкую к молекулярной массе альбумина крови, и при введении в ток крови относительно длительно циркулируют в кровяном русле, поддерживая на необходим уровне артериальное давление. Основным представителем этой группы является полиглюкин.

Дезинтоксикационные препараты способствуют восстановлению кровотока в мелких капиллярах, уменьшают агрегацию форменных элементов крови, усиливают процессы перемещения жидкости из тканей в кровяное русло, увеличивают диурез и, выделяясь почками, способствуют процессам детоксикации. Препарат реополиглюкин.

Широкое применение в качестве дезинтоксикационных растворов, а также растворов, применяемых для регуляции водно - солевого и кислотно - щелочного равновесия, имеют изотонический раствор натрия хлорида и другие солевые растворы.

Особую группу препаратов представляют растворы для парентерального питания (раствор гидролизина, гидролизат казеина и др.). Частично они выполняют функцию гемодинамических и дезинтоксикационных препаратов. Основное их назначение - доставка в организм полноценных продуктов для парентерального белкового питания при различных состояниях, сопровождающихся гипопротеинемией.

1. Синтетические плазмозамещающие жидкости:

а) на основе декстрана.

Полиглюкин

Polyglucinum.

Получают путем гидролиза нативного декстрана, синтезируемого из сахарозы при участии штамма бактерий Leuconostoe mesenteroides.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Благодаря сравнительно большой молекулярной массе, близкой к таковой альбумина крови, полиглюкин медленно проникает через сосудистые стенки и при введении в кровеносное русло долго в нем циркулирует. Вследствие высокого осмотического давления, превышающего примерно в 2,5 раза осмотическое давление белков плазмы крови, полиглюкин удерживает жидкость в кровеносном русле, оказывая таким образом гемодинамическое действие.

При введении в кровеносное русло полиглюкин быстро повышает артериальное давление при острой кровопотере и длительно удерживает его на высоком уровне.

Препарат нетоксичен, выделяется главным образом почками.

Применяют с профилактической и лечебной целью при травматическом, операционном и ожоговом шоке, острой кровопотере, шоке в результате интоксикаций, сепсиса и др.

Форма выпуска - флаконы по 100; 200 и 400 мл и в полиэтиленовых емкостях по 250 и 500 мл.

Реополиглюкин

Rheopolyglucinum.

Стерильный 10 % раствор декстрана. Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Он способствует перемещению жидкости из тканей в кровеносное русло, следствием чего является повышение суспензионных свойств крови, снижение ее вязкости, восстановление кровотока в мелких капиллярах; уменьшает агрегацию форменных элементов крови; оказывает дезинтоксикационное действие.

Выводится почками.

Применение: профилактика и лечение травматического, операционного и ожогового шока; при нарушениях капиллярного артериального и венозного кровообращения, для лечения и профилактики тромбозов и тромбофлебитов, эндартериита; при операциях на сердце, с использованием аппарата искусственного кровообращения.

Форма выпуска - флаконы по 100; 200 и 400 мл.

Реополиглюкин с глюкозой

Rheopolyglucinum cum glucoso.

Стерильный 10 % раствор декстрана с добавлением 5 % глюкозы.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Повышает суспензионную устойчивость крови, уменьшает ее вязкость, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах, предотвращает и снижает агрегацию форменных элементов крови. Происходит нормализация артериального давления, увеличивается объем циркулирующей крови, улучшается деятельность сердца.

Форма выпуска - флаконы по 50; 100; 200 и 400 мл.

Реоглюман

Rheoglumanum.

Стерильный 10 % раствор декстрана с добавлением 5 % маннита и 0,9 % натрия хлорида.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Препарат рассматривается как полифункциональный кровезаменитель: уменьшает вязкость крови, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах, снижает агрегацию форменных элементов крови, оказывает дезинтоксикационное, осмотическое, гемодинамическое действие.

Форма выпуска - флаконы по 100; 200 и 400 мл.

Рондекс

Rondex.

Стерильный 6 % раствор декстрана с молекулярной массой 60000 +

10000 в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Прозрачная жидкость желтого цвета.

Препарат гемодинамического действия.

Форма выпуска - флаконы по 400 мл.

Реомакродекс

Rheomacrodex.

Зарубежный препарат, близкий к полиглюкину и его аналогам.

Стерильный раствор, содержащий 10 % декстрана в изотоническом растворе натрия хлорида.

Оказывает гемодинамическое и противоагрегационное действие.

Выпускается также в растворе глюкозы.

Форма выпуска - флаконы по 500 мл.

Полифер Polyferum.

Стерильный 6 % раствор на изотоническом растворе натрия хлорида) модифицированного декстрана, содержащий ионы железа.

Прозрачная светло-коричневая жидкость.

Наряду с гемодинамическим эффектом, препарат стимулирует гемопоез.

Форма выпуска - флаконы по 100; 200 и 400 мл.

б) препараты на основе поливинилпирролидона.

Гемодез

Haemodesum.

Стерильный водно - солевой раствор, содержащий 6 % низкомолекулярного поливинилпирролидона и ионы Na, K, Ca, Mg, Cl.

Прозрачная жидкость желтого цвета.

Применяют для дезинтоксикации организма при токсических формах острых желудочно - кишечных заболеваний (дизентерия, диспепсия, сальмонеллезы и др.), ожоговой болезни в фазе интоксикации, послеоперационных интоксикациях, инфекционных заболеваниях, токсикозах беременных и др. патологических процессах, сопровождающихся интоксикацией.

Механизм действия гемодеза обусловлен способностью низкомолекулярного поливинилпирролидона связывать токсины, циркулирующие в крови, и быстро выводить их из организма.

Выводится быстро почками.

Усиливает почечный кровоток, повышает клубочковую фильтрацию и увеличивает диурез.

При медленном введении обычно осложнений не вызывает.

Противопоказан при бронхиальной астме, остром нефрите, кровоизлияниях в мозг.

Форма выпуска - сосуды для крови по 100, 200 и 400 мл.

Неогемодез

Neohaemodesum.

Прозрачная жидкость светло-желтого цвета.

Отличается от гемодеза меньшей молекулярной массой используемого для его приготовления поливинилпирролидона, что ускоряет выведение его почками из организма и улучшает дезинтоксикационные свойства препарата.

Показания и противопоказания как и у гемодеза.

Форма выпуска - бутылки по 100, 200 и 400 мл.

Глюконеодез

Gluconeodesum.

Стерильный раствор, содержащий низкомолекулярный поливинилпирролидон, - 60 г; глюкозу - 50 г; воду для инъекций до 1000 мл.

Прозрачная жидкость желтого цвета.

Оказывает дезинтоксикационное действие.

Форма выпуска - бутылки по 50, 100, 200 и 400 мл.

Энтеродез

Enterodesum.

Препарат аналогичный гемодезу, но предназначен для приема внутрь.

Белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфическим запахом. Растворим в воде.

Назначают при токсических формах острых инфекционных желудочно-кишечных заболеваний; пищевых токсикоинфекциях, острой печеночной и почечной недостаточности.

Связывает токсины, поступающие в желудочно-кишечный тракт или образующиеся в организме и выводит их через кишечник.

Форма выпуска - порошок по 5 или 50 г в полиэтиленовых пакетах.

2. Препараты на основе желатина, крахмала, альбумина.

Желатиноль

Gelatinolum.

Стерильный коллоидный 8 % раствор частично расщепленного пищевого желатина в изотоническом растворе натрия хлорида. Содержит ряд аминокислот.

Прозрачный раствор янтарного цвета со специфическим запахом.

Применяют в качестве плазмозамещающего средства при геморрагии, операционном и травматическом шоке, для дезинтоксикации организма.

Противопоказан при остры и хронических нефритах.

Форма выпуска - флаконы по 450 мл.

Волекам

Volecamum.

Стерильный 6 % раствор оксиэтилкрахмала в изотоническом растворе натрия хлорида.

Является коллоидоосмотическим плазмозамещающим препаратом гемодинамического действия.

Применение его противопоказано при травмах черепа, сопровождающихся повышением внутричерепного давления.

Форма выпуска - флаконы по 100, 200 и 400 мл.

Лактопротеин

Lactoproteinum.

Стерильный белково- солевой раствор, содержащий альбумин (50 г на 1000 мл), натрия лактат, Kcl, CaCl₂, натрия гидрокарбонат, Na-каприлат, глюкозу (50 г на 1000 мл).

Прозрачная вязкая жидкость от светло-желтого до желтого цвета.

Оказывает гемодинамическое, дезинтоксикационное, ощелачивающее действие; при повторных ведениях уменьшает гипопротеинемию, гипоальбуминемию.

Вводят внутривенно: при шоке - струйно, в других случаях - капельно.

Форма выпуска - флаконы по 200 мл.

3. Гидролизаты (препараты для парентерального белкового питания).

Парентеральное введение белков приводит к развитию сенсибилизации, а повторное введение может привести к анафилаксии. Во избежание этих осложнений используют смеси индивидуальных кислот или препаратов, содержащих аминокислоты, образуемые при глубоком гидролизе белков. Аминокислоты в отличие от белков, не обладают ни видовой ни тканевой специфичностью. Их растворы в чистом виде, а также гидролизаты белков при достаточной степени гидролиза и очистки не должны вызывать обусловленных сенсибилизацией побочных эффектов. В то же время они вполне обеспечивают потребность организма в белках.

Данные препараты представлены гидролизатами, полученными из белков крови крупного рогатого скота и человека, из казеина и других белков, а также препаратами, являющимися растворами “чистых” аминокислот.

Для лучшего усвоения аминокислот организмом все препараты вводятся внутривенно.

Гидролизин

Hydrolysin.

Продукт, получаемый путем кислотного гидролиза белков крови крупного рогатого скота с добавлением глюкозы.

Прозрачная жидкость коричневого цвета со специфическим запахом

Хорошо усваивается и может служить полноценным продуктом для парентерального белкового питания. Оказывает дезинтоксикационное действие.

Противопоказан при острых нарушениях гемодинамики (шок травматический, операционный, ожоговый, массивная кровепотеря) и др.

Форма выпуска - флаконы по 450 мл.

Гидролизат казеина

Hydrolisatum Caseini.

Продукт, получаемый при кислотном гидролизе белка молока - казеина.

Прозрачная жидкость желто-коричневого цвета со специфическим запахом.

Форма выпуска - флаконы по 400 мл.

Фибриносол

Fibrinosolum.

Препарат, получаемый путем неполного гидролиза фибрина крови крупного рогатого скота и свиней. Содержит свободные аминокислоты и отдельные пептиды.

Прозрачная жидкость светло-коричневого цвета со специфическим запахом.

Форма выпуска - флаконы по 240, 450 и 500 мл.

Так же применяют аминотроф, аминокровин, инфузамин, полиамин, валин, аминостерил, нефрамин и др.

4. Сахара.

Глюкоза

Glucosum.

Бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладкий на вкус.

Для медицинских целей применяют изотонические (4,5 - 5 %) и гипертонические (10 - 40 %) растворы.

Изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью, вместе с тем он является источником легкоусвояемого организмом ценного питательного материала. При сгорании глюкозы в тканях выделяется значительное количество энергии, которая служит для осуществления функций организма.

При внутривенном введении гипертонических растворов повышается осмотическое давление крови, усиливается ток жидкости из тканей в кровь, стимулируются процессы обмена веществ, улучшается детокстикационная функция печени, усиливается сократительная деятельность сердечной мышцы, расширяются сосуды, увеличивается диурез.

Форма выпуска - порошок, таблетки по 0,5 г и 1 г; 5 %; 10 %; 25 % и 40 % растворы в ампулах по 10; 20; 25 и 50 мл;

5 %; 10 %; 20 % и 40 % - флаконы по 200 и 400 мл и др.

5. Солевые растворы.

Раствор натрия хлорида изотонический для инъекций

Solutio Natrii chloridi isotonica pro injectionibus.

Натрия хлорид представляет собой кубические кристаллы или белый кристаллический порошок соленого вкуса, без запаха. Натрия хлорид содержится в крови и в тканевых жидкостях организма (концентрация в крови составляет около 0,5 %), его содержанием в значительной степени обеспечивается постоянство осмотического давления крови. В организм поступает в необходимых количествах с пищей.

Раствор натрия хлорида 0,9 % (изотонический) для инъекций представляет собой прозрачную жидкость солоноватого вкуса.

Раствор быстро выводится из сосудистой системы и лишь временно увеличивает объем жидкости циркулирующей в сосудах, поэтому при кровепотерях и шоке он недостаточно эффективен.

Относительно часто применяют его как дезинтоксикационное средство и при обезвоживании организма. Им широко пользуются для растворения различных лекарственных средств.

Вводят его внутривенно, подкожно и в клизмах.

Форма выпуска - порошок, таблетки по 0,9 г; во флаконах по 5 и 6 г (для приготовления растворов для инъекций); 0,9 % раствор в ампулах по 5 ; 10 и 20 мл; во флаконах по 400 мл; 10 % раствор для инъекций во флаконах по 200 и 400 мл.

Раствор Рингера - Локка

Solutio Ringer - Locke.

Состав: натрия хлорида 9 г; натрия гидрокарбоната, кальция хлорида и калия хлорида по 0,2 г, глюкозы 1 г, воды для инъекций до 1 литра.

Этот раствор имеет более “физиологический” состав, чем 0,9 % раствор натрия хлорида.

Растворы “Дисоль”, “Трисоль”, “Ацесоль”, “Хлосоль”, “Квартасоль”.

Все растворы являются сбалансированными комбинированными препаратами, содержащими натрия хлорид и другие соли, имеющие медицинское применение.

В 1 литре дисоля содержится NaCl 6 г, натрия ацетата 2 г;

“ - “ трисоля “ - “ 5 г , KCl и Na₂CO₃ по 1 г;

“ - “ ацесоля “ - “ 5 г, 1 г, натрия ацетата 2 г;

“ - “ хлосоля “ - “ 4,75 г, 1,5 г, “ - “ 3,6 г, натрия гидрокарбоната 1 г;

“ - “ квартасоля “ - “ 4,75 г, 1,5 г, натрия ацетата 2,6 г.

Все препараты являются бесцветными прозрачными растворами слабощелочной реакции.

Оказывают гемодинамическое действие, препятствуют сгущению крови, улучшают капиллярное кровообращение, усиливают диурез, оказывают дезинтоксикационное действие. Вводят растворы внутривенно.

Форма выпуска - флаконы по 100; 200 и 400 мл.

Цитраглюкосалан

Citraglucosalanum.

Глюкозоэлектролитная смесь. Выпускается в пакетах по 2, 39; 11,95; 23,9 г, соответственно содержащих

Na Cl 0,35; 1,75 и 3,5 г;

KСl 0,25; 1,25 и 2,5 г;

Na цитрата 0,29; 1,45 и 2,9 г;

глюкозы 1,5 ; 7,5 и 15 г.

Белый порошок, растворимый в воде;

Принимают внутрь.

Кроме этого применяют раствор “Лактасол”, санасол, таблетки “Глюкосолан”

Препараты, применяемые для лечения онкологических заболеваний: проблемы создания и изыскания новых препаратов; история создания; особенности противоопухолевой терапии; таргетная терапия; классификация, механизмы действия, применение; побочные реакции и осложнения противоопухолевой терапии. Высокотехнологические лекарственные препараты на основе онколитических вирусов.

Противоопухолевые средства – это лекарственные средства, тормозящие пролиферацию или необратимо повреждающие опухолевые клетки Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия».

Цели химиотерапии

Излечение - длительная, безрецидивная выживаемость. Пр.: хорионэпителиома матки, лимфома Беркитта, семинома яичка, острый лимфолейкоз у детей, опухоль Вильмса

II. Улучшение качества жизни пациента Например, рак яичника и тела матки, рак молочной железы, лимфосаркома, лимфогранулематоз, нейробластома у детей, ретикулосаркома, миеломная болезнь и др.

III. Уменьшение объема хирургического вмешательства, профилактика рецидивирования и метастазирования после хирургического вмешательства и/или лучевой и радиотерапии. Например, опухоль Вильмса, опухоль Юинга, эмбриональная рабдомиосаркома, рак молочной железы, рак толстой кишки и др. • Химиотерапия до хирургического вмешательства для попытки сократить рак называется неоадъювантной химиотерапией. • Химиотерапия после операции и/или облучения называется адъювантной. • Химиотерапия малыми дозами для поддержания ремиссии известна как поддерживающая химиотерапия.

IV. Паллиативная цель – облегчение симптомов, уменьшение токсичности в IV стадии заболевания

Механизмы резистентности опухолевых клеток к химиотерапии

Снижение проникновения цитостатика внутрь клетки;

• Ускорение элиминации цитостатика из клетки (эффлюкс)˟;

• Усиление внутриклеточной инактивации цитостатика;

• Репарация повреждений;

• Нарушение метаболизма цитостатика с образованием активных производных;

• Активация альтернативных биохимических механизмов, не затрагиваемых действием цитостатика. Пример: ˟ ген mdr-I, кодирует синтез транспортного гликопротеина P-170 → АТФ-зависимый эффлюкс лекарств (перекрестная устойчивость к алкалоидам Барвинка, антрациклиновым антибиотикам и колхицину)

Побочные эффекты противоопухолевых средств:

Общие для всех цитостатиков:

• Анемия, тромбоцитопения, лейкопения и вторичный иммунодефицит;

• Поражение кожи и ее придатков: сухость кожи, экскориации, раны, алопеция, ломкость ногтей; • Поражение ЖКТ: гингивиты, стоматиты, гастриты, энтериты, колиты, часто сопровождаются тошнотой и рвотой;

• Угнетение сперматогенеза;

• Мутогенность, тератогенность, канцерогенность

Индивидуальные побочные эффекты некоторых препаратов: - Кардиотоксичность (доксорубицин, адриамицин); - Пневмонит, фиброз легких (блеомицин, производные нитрозомочевины); - Полиневриты (винбластин и винкристин); - Гепатотоксичность (метотрексат); - Нефротоксичность (препараты платины) и др.

Противопоказания к химиотерапии

Беременность и лактация; - Выраженная сердечно-легочная недостаточность; - Тяжелые поражения печени и почек; - Декомпенсированный сахарный диабет; - Выраженная анемия (гемоглобин менее 60 г/л), лейкопения (менее 3 млн. в литре), тромбоцитопения (менее 1 млн. в литре); - Аллергия

Единственный зарегистрированный в США и Европейском союзе препарат на основе онколитического вируса (ОЛВ) генетически модифицированный вирус простого герпеса 1 типа - IMLYGIC® (BioVex, Inc. - Amgen, Inc.) - был разработан и разрешен для применения в медицинской практике в виде монотерапии рецидивирующей нерезектабельной меланомы кожи. Цель работы - анализ материалов, касающихся разработки и регистрации препарата IMLYGIC®, для дальнейшего использования полученных данных об особенностях проведения доклинических (ДКИ) и клинических исследований (КИ) препаратов на основе онколитических вирусов в национальной регуляторной практике и в регуляторной практике Евразийского экономического союза. Анализ результатов ДКИ и КИ, опубликованных в открытых источниках, показал, что уменьшение размеров как инъецированных, так и удаленных от места введения препарата опухолей / поражений кожи свидетельствует о местном и системном эффектах IMLYGIC®, достигаемых в результате лизирующего действия вируса на клетки опухоли. Отмечено, что впервые при проведении КИ препарата IMLYGIC® для оценки эффективности противоопухолевого препарата в качестве первичной точки была использована частота устойчивого ответа на терапию, а не общая выживаемость. Преимущества терапии IMLYGIC® были выявлены во всех вторичных конечных точках, кроме общей выживаемости. Значимая эффективность использования препарата была продемонстрирована только у пациентов без висцеральных поражений, что отразилось на ограничении показаний к применению. Серьезных или тяжелых побочных эффектов, связанных с применением IMLYGIC®, не выявлено. Показано, что при возникновении симптомов вирусной инфекции существует возможность нейтрализовать ОЛВ за счет чувствительности препарата к ацикловиру. В России в настоящее время высокотехнологические лекарственные препараты на основе ОЛВ для применения в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии могут быть зарегистрированы по правилам Евразийского экономического союза.

Противоопухолевые гормональные препараты: гормоны и родственные соединения, антагонисты гормонов и родственные соединения.

Взаимодействие между гормонами и гормонально зависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Андрогены иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины. Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом — 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли — тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен — эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания — рак молочной железы у женщин — тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы, опухолей гипофиза и др.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений — производных карбоксианилида (флутамид и др.). Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.

Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) — бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) — ципротерон.

Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу — внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T1/2 синтетических гонадотропинов — 90–120 мин — намного превышает T1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7–10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21–28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2–4 неделе антиандрогена.

184) Противоопухолевые препараты – алкилирующие соединения: классификация, история создания; токсичность; механизм действия, фармакологические эффекты; особенности клинического применения отдельных представителей класса; побочные эффекты, мониторинг профиля безопасности.

Канцерогенез - сложный многоэтапный и часто обратимый процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма.

Стадии канцерогенез: 1. Инициация - процесс, в ходе которого химические, физические и биологические агенты изменяют определенные элементы генома клетки-мишени 2. Промоция - стадия, характеризующаяся увеличением популяции инициированных клеток н дальнейшими изменениями в их геноме под влиянием промоторов канцерогенеза, как экзо-, так н эндогенными; 3. Прогрессия онкогенеза - активная стадия опухолевого процесса, когда пролиферация клона трансформированных клеток приводит к образованию опухоли. Противоопухолевые препараты (антибластомные средства)- ЛС, используемые в онкологии при лечении системных злокачественных заболеваний крови (гемобластозов), локальных опухолей и их метастазов. Виды химиотерапии Нерадъювантная - химиотерапия до хирургического вмешательства; Цели и задачи: улучшение условий операбельности опухоли и выживаемости больных, определение чувствительности опухоли к химиопрепаратам, которые можно назначать и после операции.

Адъювантная- химиотерапия после операции и/или облучения: Цели и задачи: эрадикация микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли; увеличение продолжительности жизни больных.

Линии химиотерапии - химиотерапия для поддержания ремиссии; Цели и задачи: снижение опухолевой нагрузки и увеличения продолжительности жизни Принципы химиотерапии - ЛС убивают постоянную фракцию клеток, а не их постоянное количество - Существуют отдельные периоды «повышения ранимости» клеток при действии цитостатических препаратов - Цитотоксические препараты замедляют прохождение клетками клеточного цикла - Цитотоксические препараты не обладают избирательной токсичностью в отношении злокачественных клеток - Цитотоксичность пропорциональна общему времени воздействия лекарства - Подбор ЛС должен соответствовать спектру его противоопухолевого действия - Выбор дозы, режима и способа применения должен обеспечивать лечебный эффект без необратимых побочных явлений - Необходимо производить учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений

Алкилирующие противоопухолевые средства

Хлорэтиламины	Мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан, сарколизин, допан, циклофосфамид, цифелин, ифосфамид, хлоксиперазин
Этиленимины (азиридины)	Тиофосфамид, гексаматилмеламин, фторбензотэф, имифос, фотрин
Эфиры дисульфоновых кислот	бусульфан
Производные нитрозомочевины	кармуетин, ломустин, нимустин, араноза, фотемустин, стрептозоцин, лизомустин
Триазины	дакаобазин. прокарбзин,темрзоламид
Комплексные соединения платины	цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

Фармакодинамика - Проникают в опухолевые и нормальные клетки путем активного транспорта (физиологические транспортеры - азотиприты и нитрозомочевина) - Алкилирование ДНК злокачественных клеток с нуклеофильным замещением (повреждение) A) Образование связей между алкильными группами и клеточнымимолекулами B) Образование реактивных электорофильных метаболитов, которые связываются с ДНК - Обладают широким спектром противоопухолевой активности и подавляют иммунитет - Активны в отношении пролифелирующих и непролифелирующих клеток - Вызывают дозозависимую миелосупрессию - Увеличивают риск лейкозогенеза

Циклофосфамид Механизм действия: алкилирует ДНК опухолевых клеток, нарушает ее матричные функции. Показания к применению: лейкозы (все виды), лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы, яичников, матки, мочевого пузыря, легкого, опухоль Вильмса и Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома Противопоказания к применению: индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, период лактации. Побочные действия: стерильный геморрагический цистит; анемия, лейкопения, тромбоцитопения ;стоматит, тошнота, рвота, диарея, гепатит); снижение потенции, аменорея; алопеция, гиперпигментация