Вопросы 2023

1. 1)Фармакология: задачи, методы исследования и положение в системе медицинских наук. Фармакокинетика и фармакодинамика; фармакогенетика, хронофармакология. Биотехнологические лекарственные препараты: определение, классификация, общая характеристика фармакодинамики и фармакокинетики моноклональных антител, характеристика нежелательных явлений моноклональных антител, фармакометрия, моделирование и симуляция при дозировании моноклональных антител; иммуногенность.

Фармакология — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о способах получения новых ЛС.

ЗАДАЧИ фармакологии:

1)Создание новых ЛП

2)Изучение новых свойств уже имеющихся ЛС

3)Разработка методов эффективного и безопасного применения ЛС

Методы исследования фармакологии:

1. Скрининг - оценка активности химических соединений в опытах на интактных животных

2. Углубленное изучение механизма действия с помощью физиологических, биохимических, методов молекулярной биологии.

3. Определение токсичности. Выявление специфических видов токсичности (иммунотоксичность, аллергогенный, тератогенный эффекты и тд.

Клиническая фармакология изучает— ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА УЖЕ НА БОЛЬНОЙ ОРГАНИЗМ

Задачи клинической фармакологии

• испытания новых лекарств, разработка методов применения, устранение нежелательных последствий их взаимодействия

Фармакокинетика — это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении вещества. (скажи этот вопрос обязательно) Что организм делает веществу? Задачи фармакокинетики: выбор оптимального пути введения; определение режима дозирования

Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий механизмы взаимодействия ЛВ с организмом. (общее или местное действие, побочное или прямое, обратимое, необратимое) Что вещество делает организму?

Фармакогенетика — раздел медицинской генетики и клинической фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов. Изучает генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ.

Хронофармакология —раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного препарата (период суток, месяц, сезон года и т.д.).

Биотехнологическое лекарственное средство (БтЛП)– лекарственные препараты, производство которых осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов, например путем ДНК-рекомбинантной технологии, метода моноклональных антител.

БтЛП могут содержать, белки, пептиды или их производные, живые или инактивированные микробы (бактерии, вирусы), их антигены, антитела к ним, метаболиты и др.(например, пробиотики, бактериофаги, цитокины, моноклональные антитела, рекомбинантные белки и т.п.).

Виды: интерфероны, моноклональные Ат, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гепарины и тд.

Все зарегистрированные МКАТ (моноклональные ат) можно отнести к ингибирующим лекарственным препаратам, так как происходит или уменьшение каких-либо регуляторных молекул, или уничтожение определенной популяции клеток. ОНИ ЗАПРОГРАМИРОВАННЫ РАСПОЗНАВАТЬ ОПРЕДЕЛЕННЫЕ ТИПЫ БЕЛКОВ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТОК.

МКАТ, максимально приближенные по строению к нормальным Ig,направлены против рецепторов на поверхности клеток.

НЕМНОГО ПОМЕДЛЕННЕЕ!

!!!!Их основной эффект – цитотоксический (антитело-зависимая цитотоксичность)!!!!

КЛЕТОЧНАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ!!!

Уничтожение клеток с помощью Т-эффекторов и макрофагов

или :

ПОДКЛЮЧЕНИЕ СИСТЕМЫ КОМЛЕМЕНТА!!! СКАЖИ ПУТИ АКТИВАЦИИ: КЛАССИЧЕСКИЙ, ЛЕКТИНОВЫЙ (там участвует МАННОЗНО СВЯЗЫВАЮЩИЙ БЕЛОК), АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ УЙДУ В ИММУНКУ

Формирование мембрано-атакующего комплекса. –с5-с8 образуют кольца в мембране, а с9 их пробивает, в данном случа будет классический путь активации, т.к есть антитела!!!!!!!!

По этому механизму действуют в основном противоопухолевые МКАТ.

Нежелательные реакции:

• типов В (иммунологические реакции) часто -способность белка вызывать иммунный ответ. Проявляться она может в виде инфузионных реакций, анафилаксии, снижении терапевтического действия лекарственного вещества.

• С (новые заболевания) менее часто, микобактериальные инфекционные осложнения, т.к подавляются отдельные звенья иммунитета

• D (отсроченные, канцерогенные и тератогенные эффекты) новообразования, редко

Препараты на основе МАТ применяются для иммунотерапии рака. Еще одна обширная сфера применения — аутоиммунные заболевания ( ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз.)

Побочные эффекты наблюдаются у большинства пациентов. Возможны лихорадка, тошнота, рвота, кожная сыпь, головная боль, отеки, гипотензия, бронхоспазм, кашель, лимфопения, лейкопения и др.

Трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток, при аденокарценоме желудка

Ритуксимаб АТ к В-лимфоцитам, стимулирует их лизис, при лимфоме

Бевацизумаб (авастин) —ингибирует фактор роста эндотелия сосудов. В результате этого происходит подавление роста новых сосудов (ангиогенеза) в опухоли, что нарушает ее оксигенацию и поступление к ней питательных веществ. В итоге — рост опухоли замедляется. При раке легкого

Ипилимумаб- меланома

Цетуксимаб

2. 2)Законодательная база, регламентирующая порядок прописывания рецептов. Определение рецепта, формы рецептурных бланков и правила их заполнения, порядок назначения лекарственных средств. Система электронного рецепта. Дистанционная продажа лекарственных средств (розничные продажи дистанционным способом): нормативно-правовое регулирование.

1) Форма «Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство и психотропное вещество» - на бумаге розового цвета с водяными знаками и имеет серийный номер. Обязательно указывается «История болезни №», ЛС из Список II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров. Срок действия рецепта- 5 дней. Срок хранения в аптеке - 10 лет. 1 бланк = 1 ЛС

2) Форма № 148 -1/ у-88 «Рецептурный бланк» - выписываются психотропные вещества Списка III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров.

3) Форма № 107 -1 /у «Рецептурный бланк» - выписывается не более 3–х наименовани ЛС списков А и Б. Срок действия рецепта – 10 дней, 2 месяца, 1 год (указывается путем зачеркивания)

4) Форма № 148 -1/у - 04 (л) «Рецепт» - на льготных условиях (бесплатно или со скидкой)

5) Форма № 148 –1/у - 06 (л) « Рецепт» - то же что и 4, оформляется с использованием компьютерных технологий

Рецептурный бланк выписывается в 3-х экземплярах, имеющих единую серию и номер, при этом рецепт подписывается врачом (фельдшером) и заверяется его личной печатью.

Порядок назначения ЛС

• Производится врачом

• В ряде случаев мб назначены фельдшером, зубным врачом, акушеркой

• Дозы ЛС определяются врачом исходя из возраста, тяжести и харктера заболевания

• Назначение ЛС фиксируется в медицинских документах (ИБ, амбулаторная карта)

Электронный рецепт (ЭР) – это назначение медицинским работником ЛП в форме электронного документа с использованием усиленной квалифицированной электронной подписи медицинского работника.

Как работает система электронных рецептов?

Лечащий врач оформляет рецепт в электронном формате, подписывает его своей электронной подписью. Персональные данные пациента в поля рецепта вставляются автоматически. В систему встроен функционал информационной поддержки врача в целях выбора рациональной терапии. При выписывании ЛП система автоматически проверит правильность назначения препарата, его дозирования, способа приема, также покажет врачу соответствие МНН лекарственного препарата его торговым наименованиям. В системе врач может получить информацию о взаимодействии и несовместимости назначенных, в том числе и другими врачами, препаратов. Также при выписке рецепта врач проверяет наличие необходимого препарата в прикрепленных к базе аптеках и сообщает пациенту, где можно приобрести препарат. При отсутствии препарата у врача есть возможность оперативно его заменить. Электронный рецепт сразу попадает в единую систему и становится виден аптекам, а также другим врачам, ведущим пациента: при выборе терапии они смогут увидеть назначения коллег.

3. 3)Понятие о лекарстве и яде, фармакопрофилактике и фармакотерапии; виды фармакотерапии; таргетная терапия. Перечни лекарственных средств: ОНЛС, ЖНВЛП, орфанные препараты (7 ВЗН), минимальный ассортимент. Полнофункциональный реестр фармакологически активных действующих веществ. Перечень лекарственных средств, составляющих минимальный ассортимент аптек.

ЛЕК.СРЕДСТВА – вещества, вступающие в контакт с организмом,,проникающие в органы и ткани , применяемые для профилактики, лечения, диагностики заболевания, реабилитации, получаемые из природных, синтетических (хим синтез), полусинтетических, генно-инженерных источников.

Яд - вещество, приводящее к нарушению жизнедеятельности организма: к отравлению, интоксикации, , патологическим состояниям.

Фармакопрофилактика — предупреждение заболеваний с помощью лекарственных средств. (антисептики,дезинфецирующие,витамины)

Виды фармакотерапии:

1. Этиотропная - на устранение причины заболевания. ; противомикробные, антидоты

2. Патогенетическая - на устранение механизмов развития заболевания. противогистаминные средства

3. Симптоматическая—на ликвидацию симптомов болезни. (обезболивающие, проивокашлевые)

4. Заместительная —при недостатке естественных веществ: гормональные, ферментные препараты, витамины.

5. Профилактическая —.(противовирусные, дезинфицирующие,вакцины)

6. Паллиативная—на облегчение страданий неизлечимых больных, : наркотических анальгетиков

7. в диагностических целях - РЕНТГЕНКОНТРАСТНЫЕ

Перечень ОНЛС (обеспечение необходимыми лекарственными средствами) входит в список ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших ЛП)

ЛС по рецептам врача в рамках социальных услуг за счет средств федерального бюджета ОТДЕЛЬНЫМ КАТЕГОРИЯМ ГРАЖДАНАМ

Категории граждан:

1. Инвалиды войны

2. Участники ВОВ

3. Ветераны боевых действий

4. Лица «Житель блокадного Ленинграда»

5. Инвалиды

6. Дети-инвалиды

7. катастрофы на Чернобыльской АЭС

Перечень ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших ЛП) Список ЛС под международными непатентованными наименования, охватывает все виды медицинской помощи: скорую, стационарную и специализированную амбулаторную.

Орфанные препараты (сиротские) – ЛС, для диагностики, профилактики и лечения редких заболеваний

7 ВЗН – 7 высокозатратных нозологий за счет средств федерального бюджета. Имеют право на бесплатное обеспечение по программе федеральные и региональные льготополучатели: больные злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей; гемофилией; муковисцидозом; гипофизарным нанизмом; болезнью Гоше; рассеянным склерозом; после трансплантации органов и (или) тканей.

4) Инновационные лекарственные средства. Инновационные лекарственные формы: группы характеристик, присущих инновационным препаратам. Системы доставки лекарственных веществ. Характеристика липосомальных лекарственных форм, трансдермальных терапевтических систем. Инновационные препараты для рациональной антибиотикотерапии (антибиотики, выпускаемые в форме диспергируемых таблеток).

Инновационные ЛС – класс ЛС, обладающих принципиально новыми или модифицированными медицинскими, фармацевтическими и потребительскими характеристиками (преимуществами), благодаря которым улучшается качество лечения пациентов и качество их жизни, связанное со здоровьем.

Группа фармацевтических характеристик:

-новые или модифицированные активные вещества и комбинации веществ;

-принципиально новые или усовершенствованные ЛФ;

-новые технологии получения активных веществ и ЛФ;

-направленная доставка ЛВ к биологическим мишеням (векторные липосомы, магнитоуправляемые микрокапсулы, эритроциты);

-повышенная биодоступность ЛВ;

-регулируемое высвобождение ЛВ (известно место, скорость, длительность высвобождения).

Системы доставки:

• Липосомы, способные доставлять ЛВ в органмишень;

• Полимерные наночастицы: наносферы и нанокапсулы;

• Трансдермальные терапевтические системы матричного, мембранного и мембраннорезервуарного типа;

• Эритроциты как система доставки ЛВ;

• Магнитоуправляемые микрокапсулы.

Липосомы - микроскопические фосфолипидные везикулы, образованные одной или несколькими бислойными мембранами,- транспортное средство для доставки лекарственных препаратов (антибиотиков, цитостатиков, фотосенсибилизаторов), белков, пептидов, ДНК, антисмысловых олигонуклеотидов. Включенные в липосомы вещества более устойчивы (изолированы липидной мембраной от повреждающих воздействий факторов окружающей среды). Виды липосом: обычные однослойные или многослойные, длительно циркулирующие, для целенаправленной доставки (виросомы, иммунолипосомы), многокамерные.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) — дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или плёнок, замедленно высвобождающая лекарственное средство. Трансдермальная форма удобна тем, что пластырь (или плёнка для трансбуккального применения) наклеивается на кожу, и лекарство через верхние слои кожи (дерма) быстро проникает в кровь (кровеносные сосуды). 

ТТС: гель трансдермальный; мазь трансдермальная; пластырь трансдермальный.

Преимущества: удобство применения, лекарство быстро попадает в кровь, возможность регулировать скорость высвобождения лекарства, возможность использовать гидрофильные и липофильные вещества.

Это сравнительно новая лекарственная форма, из самых известных примеров — ТТС с нитроглицерином (Тринитролонг) и ТТС с женскими гормонами (Евра).

«Диспергируемые» а/б - измельченные. Их рассасывают. Средство состоит из молекул антибиотика и наполнителя. Два компонента образуют свою микросферу. При взаимодействии с водой медпрепарат распадается на составляющие микросреду. Попав в желудок, микросреда защищает медпрепарат от воздействия соляной кислоты, а в 12-перстной кишке антибиотик, связь с наполнителем теряется, активное вещество попадает в кровь. Таблетки диспергируемые в полости рта подходят людям, имеющим дефект глотания, маленьким детям.

Преимущества:

Быстрая растворимость. Обычная таблетка медленно всасывается в кровь, она может повредить слизистую оболочку, желудочно-кишечный тракт. Диспергируемые исключают нанесение вреда организму.

Высокая биодоступность. Лекарства хорошо усваиваются организмом, быстрее влияют на источник заболевания.

Распад на микрогранулы. Терапевтический курс эффективней, его приравнивают к применению инъекций.

5) Пути введения лекарственных средств: клиническое значение, достоинства, недостатки, лекарственные формы. Доклинические исследования лекарственных веществ. Характеристика фаз клинических исследований лекарственных средств.

1. ЭНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ (ч/з пищеварительный тракт)

Вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения. Относится введение через рот, под язык, трансбуккально(в виде полимерных пастилок. Их действующие начала всасываются через слизистую оболочку полости рта), в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально). Прием препарата через рот. (пероральный) Достоинства: удобство применения; сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентеральному введению, не требуется стерильность препарата. Недостатки: медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина) или при прохождении через печень. Основной механизм всасывания в двенадцатиперстной кишке – пассивная диффузия. Возможен активный транспорт: всасывание ряда белков и цианокобаламина с помощью внутреннего фактора Касла. Основными лекарственными формами - растворы, порошки, таблетки, капсулы и пилюли.

Применение под язык (сублингвально). Лекарство (таблетки, гранулы, капли) попадает в большой круг кровообращения, минуя жкт и печень, начиная действовать через короткое время. Назначают ЛВ с высокой активностью (гормональные средства, нитроглицерин), доза которых невелика.

Трансбуккальный приём препаратов — фармакологический термин, означающий приём определённого ЛС путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания.

Достоинства: высокая скорость адсорбции, быстрый терапевтический эффект, отсутствие действия пищевых соков и пищи на ЛС, отсутствие влияния на метаболизм, НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ.

Недостатки: раздражающие действие на слизистую, невозможность не вкусных и с неприятным запахом.

Введение через зонд в двенадцатиперстную кишку (магния сульфат в качестве желчегонного) - позволяет быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

Введение в прямую кишку (ректально). Создается более высокая концентрация ЛВ, чем при пероральном введении.

+: хорошая абсорбция, низкая пристеночная элиминация (ЛВ могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника), отсутствие воздействующих факторов ПС, введение при невозможности перорального способа.

Недостатки: колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, свойственные каждому индивидууму, неудобства применения, психологические затруднения, не всасываются белки, жиры.

2. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ (минуя пищев тракт)

Внутривенный путь

Преимущества:

• Быстрая доставка средства с кровью к органам-мишеням.

• Быстро наступления эффекта

• Точность дозирования

• 100% биодоступность

• Возможность введения средств, не адсорбирующихся, разрушающихся в ЖКТ, или раздражающих слизистую оболочку.

• Введение быстро метаболизирующихся средств

• Прекращение поступления средств при развитии нежелательных эффектов.

Недостатки:

• Случайное паравенозное введение может приводить к раздражению, некротизированию ткани

• При длительном использовании возможно развитие венозного тромбоза.

Специфика:

• Способ неприемлен для масляных и нерастроримых в воде средств

• Для точного дозирования средства, при длительной инфузии, используются шприцы-дозаторы.

• При невозможности внутривенного введения выборочным способом введения становится инъекция в полости рта, в толщу языка.

При внутримышечном введении вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и пу­тем фильтрации.

Нельзя вводить гипертонические растворы и раздра­жающие вещества. В мышцы вводят масляные ра­створы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце созда­ется депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

Плюсы - эффект через 10-30 мин, введение веществ разрушающихся в ЖКТ.

Минусы - местная болезненность, воспалительная реакция, инфильтраты, некроз.

При подкожном введении вещества всасываются так же, как и при внутримышечном, но медленнее, так как кровоснабжение подкожной клет­чатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Иногда вводят масляные растворы и взвеси.

Внутриартериально: противоопухолевые, рентгеноконтрастные препараты.

Плюсы - высокая концентрация, 100% биодоступность, точность дозировки, немедленный эффект, быстро метаболизируется. Но! Инвазивно, сложно.

Интрастернально - при технической невозможности внутривенного введения.

Вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер – под оболочки мозга (антибиотики, местные анестетики)

Ко всем: относительная сложность, болезненность, стерильность, необходимость мед персонала!

Ингаляционный путь введения: аэрозоли. Быстрое всасывание, высокая скорость эффекта, местное или системное действие, отсутствие пристеночного метаболизма в печени.

Трансдермально – длительная стабильная концентрация вещества в плазме крови.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ начинают после синтеза новой потенциально эффективной молекулы ЛС. Новое ЛС испыт-т in vitro и на животных, прежде чем назначать его людям. ЦЕЛЬ: получение информации о фармакологических особенностях тестируемого соединения: фармакокинетике (всасыв-е, распред-е, метаболизм), фармакодинамике (специфическую активность, длительность эффекта, механизм и локализацию действия), потенциальной токсичности и безопасности препарата. Продолжит-ть исследов-я 5-6 лет. Обязательный компонент доклинической разработки ЛС - оценка его стабильности в лекарственной форме и разработка аналитических методов контроля ЛС.

Фазы клин.исследования:

Фаза I - начальный этап. Обычно клинические испытания I фазы проводят на здоровых добровольцах мужского пола (18- 45 лет). Цель - получение информации о максимальной безопасной дозе. Сначала назначают в низких дозах с постепенным их повышением до появления признаков токсического действия, параллельно определяют концентрацию препарата или его активных метаболитов в плазме крови. Испытан проводят в специализированных клиниках, оснащённых оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

Фаза II - ключевая, полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования Цель - доказательство клинической эффективности и безопасности. Длительность 2 года

Фаза III – исследов-я для определения безопасности и эффективности ЛС в условиях, приближённых к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению. Полученные сведения уточняют эффективность лекарственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболеваний, различных демографических характеристик и режима дозирования. После завершения этой фазы и регистрации фармакологическое средство приобретает статус ЛС

Фаза IV (постмаркетинговые исследования). Цель - уточнение особенностей действия ЛС, дополнительная оценка его эффективности и безопасности у большого количества пациентов.

4. 6) Виды транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны. Биологическая доступность: клиническое значение; факторы, влияющие на биологическую доступность. Биоэквивалентность лекарственных средств. Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств. Биологические барьеры и их проницаемость для лекарственных веществ (капиллярная стенка, гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер).

Виды транспорта:

1)Пассивная диффузия - основной механизм всасывания в тонком кишечнике; происходит по градиенту концентрации; без затраты энергии

2) Фильтрация - происходит главным образом в кишечнике через временные поры, образуемые взвешенными подвижными молекулами белков липидного слоя мембран

3) Активный транспорт - участие транспортных систем мембран клеток; затраты энергии; против градиента концентрации; избирательность к определенным соединениям.

4) Облегченная диффузия - по градиенту концентрации; изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии.

5) Пиноцитоз - протекает с инвагинацией клеточной мембраны и образованием вакуоли, содержащей молекулы веществ, которые посредством экзоцитоза высвобождаются на противоположной стороне клетки.

Биологическая доступность: это доля лекарственного средства, поступившая в системный кровоток в неизменном виде или в виде активных метаболитов после любого пути введения. При внутривенном введении биодоступность 100%.

Факторы, влияющие на биодоступность:

• физические свойства средства

• лекарственная форма

• связь введения препарата и приема пищи

• различия в течение суток,

• скорость опорождения желудка,

• индуцирование или ингибирование другими средствами или пищей,

• взаимодействие с другими лекарствами

• взаимодействие с отдельными продуктами питания

• состояние ЖКТ

Биоэквивалентность лекарственных средств – это степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату (обычно — дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется экспериментально, in vivo. Основные критерии биоэквивалентности — степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата.

Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии.  Биологические барьеры и их проницаемость

• Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны, большинство лекарственных средств проходит легко. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.

• Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер ( из-за строения капилляров мозга). Их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. Липофильные молекулы проникают легко. В основном вещества проходят путем диффузии, а некоторые соединения - за счет активного транспорта.

• Через плацентарный барьер проходят липофильные соединения путем диффузии. Ионизированные полярные вещества проникают плохо. В плаценте также имеется P-гликопротеиновый траспортер. Барьерная функция плаценты высока только в физиологических условиях. При гестозах, стрессах, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты возрастает. К концу беременности наблюдается относительное снижение кровотока в матке. Снижение кровотока ограничивает как поступление, так и отток лекарственного вещества от плода.

7) Распределение лекарственных средств по органам и тканям: факторы, влияющие на распределение; фазы распределения; депонирование. Биотрансформация лекарственных средств: понятие об эндобиотиках и ксенобиотиках, биологическое значение, ферменты и типы реакций.

После абсорбции ЛВ попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани. Характер распределения ЛС определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Факторы: 1) растворимость в липидах,2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока.

Растворимость в липидах ЛС определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гэб и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые ЛС легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма.

Различные заболевания могут изменять распределение ЛВ в организме (ацидоз способствунт проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях)

Иногда распределение ЛВ зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях ЩЖ. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания ЛВ с внутриклеточными Б, нуклепротеидами, фосфолипидами. Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются ЛС, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с Б крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть ЛВ в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Многие ЛВ обладают сильным физико-химическим сродством к различным Б плазмы крови. Наиболее важными в этом отношении являются альбумины. Такое сродство лекарства приводит в конечном счете к тому, что после всасывания оно может циркулировать в крови не только в свободной форме, но и в форме, связанной с Б. Это ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ (внеклеточное) депо ЛВ, его своеобразный резервуар в крови. Фракция связанного с Б плазмы препарата является временным депо и предупреждает резкие колебания концентрации несвязанного вещества в крови и жидких средах организма. Связывание ЛВ с Б плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Связывание с Б снижает диффузию ЛВ в клетку и поэтому замедляет процесс метаболизма.

В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные.

2 вида превращений:

1)метаболическая трансформация – превращение в-в за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Окислению подвергаются: имизин, аминазин, гистамин, кодеин за счет микросомальных оксидаз при участии НАДФ, кислорода, Цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются: левомицетин, нитразепам под влиянием системы нитро – и азоредуктаз.

Гидролизуются: сложные эфиры (новокаин, атропин, дитилин) и амиды (новокаинамид) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз.

2)конъюгация - биосинтетический процесс, сопровождающийся при¬соединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химичес¬ких группировок или молекул эндогенных соединений.

Метилирование в-в (гистамин, катехоламины), ацетилирование (сульфаниламиды), взаимод-е с глюкуроновой кислотой (морфин), с сульфатами (левомицетин).

В процессах конъюгации участвуют ферменты: гдюкоронилтрансфераза, метилтрансферазы, сульфотрансфераза.

В результате биотрансформаций ЛС теряют свою биологическую активность.

Ингибиторы микросомальных ферментов: левомицетин, немикросомальных: антихолинэстеразные ср-ва. Они пролонгируют эффекты препаратов.

Индукторы синтеза микросомальных ферментов: фенобарбитал.

Эндобиотики — аналоги естественных метаболитов организма. К ним относятся витаминные, гормональные средства, коферменты.

Ксенобиотики — природные и синтетические чужеродные соединения, не синтезируемые в организме, например, лекарственные средства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды.