119) Современные направления в фармакотерапии инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus.

В настоящее время MRSA являются ведущими возбудителями внутрибольничных инфекций в стационарах многих странах мира

Метициллин-резистентный стафилококк адаптировался к выживанию в присутствии метициллина, диклоксациллина и оксациллина. Наиболее часто именно с ним связаны внутрибольничные (нозокомиальные) инфекции. В больницах пациенты с открытыми ранами и с ослабленной иммунной системой подвергаются большему риску инфицирования, чем другие пациенты.

• Главная проблема лечения стафилококковых инфекций – высокая лекарственная устойчивость. • Один из механизмов лекарственной устойчивости – продукция β-лактамазы • Известны пенициллиназа-резистентные антибиотики, такие как оксациллин, метициллин и др. • Устойчивость к метициллину (оксациллину) является маркером на множественную лекарственную устойчивость. • МРСА составляют основную проблему внутрибольничных инфекций • В отношении МРСА эффективны:

ликопептидный антибиотик – ванкомицин, тейкопланин, даптомицин

оксазолидоновый антибиотик – линезолид.

120) Аминогликозиды: механизмы действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра действия. Полярные соединения. Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому их вводят парентерально. Плохо проникают через клеточную стенку бактерий. Через цитоплазматическую мембрану бактерий проникают путем кислород-зависимого активного транспорта (поэтому неэффективны в отношении анаэробных бактерий).

Механизм действия:

Подаление синтеза белка на уровне рибосом => бактериостатический/бактерицидный эффект

Аминогликозиды образуют необратимые ковалентные связи с белками 30S-субъединицы рибосом и нарушают синтез белков в этих клеточных структурах, вызывая разрыв потока ген.информации.

Степень АБ активности аминогликозидов зависит от максимальной концентрации в крови

Фармакокинетика: распределяются во внеклеточной жтдкости (сыворотка, экссудат абсцессов, плевральны, синовиальная и тд) Высокие концентрации в печени, легких, почках. Низкие в мокроте, бронхиальном секрете, желчи. Плохо проходят через ГЭБ.

Не метаболизируются, выводятся почками. Скорость зависит от СКФ.

Побочка: АМП с кумулятивной токсичностью и установленной оптимальной длительностью применения. Значительно токсичнее чем БЛА.

Группоспецифические побочные эффекты:

Нефротокс – снижение количества мочи, понижение СКФ, повышение креатинина

Ототокс – снижение слуха, шум в ушах, звон и ощущение заложенности

Вестибулотокс – нарушение координации движений, головокружение

Нервно-мышечный блок – угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц

Показания:

Эмпирическая терапия – в большестве случаев в сочетании с БЛА, гликопептидами, в зависимости от предполагаемого возбудителя.

Сепсис, инфекционный эндокардит, менингиты, пиелонефрит, инфекции ОМТ, диабетическая стопа

Местная терапия – инфекции глаз

Специфическая терапия - Чума (стрептомицин), туляремия (стрептомицин, гентамицин), бруцеллез (стрептомицин), туберкулез (стрептомицин)

АБпрофилактика – деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишне.

КЛАССИФИК:

I поколение - стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин.

II поколение- гентамицин, тобрамицин, нетилмицин.

III поколение – амикацин.

• Стрептомицин (1 поколение)

Спектр д-я: Широкий спектр д-я,угнетает микобактерии туберкулёза,возбудителей туляремии,чумы,губительно действует на патогенные кокки,некоторые штаммы протея,синегнойную палочку,бруцеллы и др

Нечувствительны: анаэробы,спирохеты,риккетсии,вирусы,патоген.грибы,простейшие.

*относительно быстро развивается привыкание

*проникает в полости брюшины и плевры,при беременности в ткани плода

*через ГЭБ не проходит

Применяют при: туберкулёзе,туляремии,чуме,бруцеллёзе,инф.мочевывод.путей,орг.дых и др.

Побочн.эф.: ототоксическое д-е(поврежд вестибулярная ветвь 8пары черепных нервов,реже слуховая), нефротоксичность, угнетающее влияние на нервно-мышечные синапсы->угнетение дыхания, раздражающее д-е, аллерг р-и-лихорадка,кожные поражения ,эозинофилия,редко анафилактич шок, суперинфекция

Стрептомицин вводится только в/м 2 раза в сутки в дозе 15 мкг/кг массы тела. Выпускается во флаконах по 0,25: 0,5 и 1,0 г.

Канамицин применяют при устойчивости микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

• Неомицин(1 поколение)

Спектр д-я:Шсд,высоко активен к кишечной палочке,синегнойной палочке,протеям,чувствительни гр- и гр+м/о

Нечувствительны: анаэробы,спирохеты,патогенные грибы,вирусы.

*Устойчивость микроорг-в к нему развивается медленно

Применяют при:энтерите,вызванном чувствительными к нему м/о ,при подготовке к операц на пищевар тракте-стерилизаии к-ка,Местно при леч инфецир ран,кожн забол,забол глаз.

Побочн эф:

*диспепсические нарушения

*аллергические р-и

*кандидамикоз

*курареподобн акт-угнетен и остановка дыхротоксичность

*парантерально не назначают ,т.к. токсичен к почкам(появл белок в моче),слуховому нерву(шум,сниж слуха,потеря )

Не всасывается в кишечнике. Назначается в течение 1-2 дней по 0,1 г 4 раза в сутки

• Гентамицин (2 поколение)(есть ещё тобрамицин,сизомицин)

Спектр д-я: гр+и гр- бактерии ,Шсд,активны к синегнойной палочке,протеям,кишечной палочке, стафиллококам, устойчивы к бензилпеницилину

*устойчивость к нему развивается медленно

Применяют при: инфекции мочевыводящ путей,сепсисе,ранев инфекц,ожогах ,инфекционн эндокардите.

Во всех случ комбинируют или с -лактамными антибиотиками, или с препаратами других групп

Побочн эф:

*ототоксическое д-е-поражает вестибулярню ветвь 8 пары черепных нервов,слуховую реже

*нефротоксичность

*курареподобное св-во меньше чем у неомицина

Препарат вводится в/м или в/в в дозах 3-5 мг/кг массы тела; 2-3 раза в сутки. Выпускается во флаконах по 0,08 г; в виде 4% раствора в ампулах по 1 и 2 мл. При наружном применении используется 0,1% мазь в тубах по 10,0 или 15,0 г.

• Амикацин(3 поколение)-производное канамицина

Спектр д-я:наиболее Шсд,включ аэробн гр- бактер(синегн.пал,протеи,клебсиеллы,кишечн.пал)и микобактер тубер.

Не влияет на большинство гр+анаэр бактерий

*устойчив к д-ю многих бактериальных ферментов инактивирующих аминогликозиды

Побочн д-е: ото-и нефротоксичность.

121) Антибиотики группы тетрациклина: химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты

Хим.Строение.Это группа антибиотиков, структурную основу которых, составляет четыре конденсированных шестичленных цикла.

Тетрациклины – это кристаллические амфотерные соединения с низкой растворимостью в воде. Однако растворимость их солянокислых солей выше.

Различают

• биосинтетические тетрациклины

o окситетрациклин

o тетрациклин

• полусинтетические тетрациклины

o метациклин

o доксициклин

o миноциклин

Механизм действия

Тетрациклины проникают в микробные клетки частично пассивной диффузией и частично энергозависимым активным транспортом. Чувствительные микроорганизмы накапливают антибиотик внутри клеток. Оказавшись внутри клетки, тетрациклины обратимо связываются с 30S субъединицей бактериальной рибосомы, блокируя связывание аминоцил т-РНК с акцепторном участком на м-РНК-рибосомном комплексе Это нарушает присоединение аминокислот к образующемуся пептиду. В итоге нарушается синтез белков микробной клетки и развивается бактериостатический эффект.

Спектр антимикробной активности

с широким спектром антимикробной активности.

бактериостатические для грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая пневмококки, менингококки, листерии, гемофильные палочки, иерсинии, кампилобактеры (в том числе Н. рylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (в том числе холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии, спирохеты, лептоспиры, боррелии, риккетсии, хламидии, микоплазмы, ак- 39 тиномицеты. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии, фузобактерии, Propionibacterium acnes. Тетрациклины действуют на некоторых простейших (малярийный плазмодий).

устойчивостью обладают микобактерии, протей, синегнойная палочка, вирусы и патогенные грибы. стрептококков, 70% нозокомиальных штаммов стафилококков, подавляющее большинство энтерококков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера.

Побочные реакции:

• Образование нерастворимых тетрациклин-кальциевых комплексов в костях, дентине с подавлением роста костей, появлением коричневых пятен на зубах, и т.п.

• Поражение ЖКТ ‒ стоматит, глоссит, изъязвление пищеводатетрациклинов.

• Гепатотоксичность.

• Поражение почек.

• Фотосенсибилизация. (повышенная чувств-ть к свету)

• Вестибулярные расстройства: головокружение, тошнота, рвота.

• раздражения мозговых оболочек: тяжелые головные,боли, рвота, иногда ‒ летальный исход.

Применение

В настоящее время, в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, их применение ограничено. Наибольшее клиническое значение тетрациклины сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах, некоторых особо опасных инфекциях и тяжелой угревой сыпи.

Фармакокинетика

хорошо абсорбируются из ЖКТ. абсорбция снижается при совместном приеме с кальцием Распределяется во многих тканях и средах организма и накапливаются в них. Плохо проходят через ГЭБ, но в значительных количествах проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. Элиминация с участием почек и печени, гидрофильные (окситетрациклин, тетрациклин и метациклин) экскретируется преимущественно с мочой, а более липофильные (доксициклин и миноциклин) метаболизируются в печени и выводятся с желчью.

Тетрациклины связывают металлы образуя с ними хелатные соединения и ингибируют ферментные системы.Бактериостатиеский эффект.

122)Макролиды: химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

В основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин).

Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы).

Макролиды -наименее токсичн антибиотики.

Механизм действи

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на бетта гемолит стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Также обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Эффекты:

• Бактериостатический

• Постантибиотический

• Иммуномодулирующий

• Противовоспалительный

Спектр действия:

Грам+кокки – пневмококк, ауреус (кроме MRSA), стрептококк пиогенес.

Возбудители коклюша, дифтерии, легионеллы, листерии, спирохеты и до

Успойчивы – энтеробактер, псевдомонас, актинобактер.

Побочка:

1. ЖКТ – боль, дискомфорт в животе, тошнота, рвота – эритромицин

2. Печень – транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит: лихорадка, желтуха, слабость, недомогание, рвота – эритромицин и кларитромицин

3. ЦНС – головная боль, головокружение, нарушение слуаха - эритромицин и кларитромицин

4. Местно – флебит, тромбофлебит,

5. Аллергии – сыпь, крапивница

6. Жизнеугрожающие: Сердце – удлинение интервала QT ( азитро, эритро, кларитромицины)

7. Иммунодепрессия – ингибируют продукцию нейтрофильных протеинкиназ, подавляют экспрессию клеточных молекул адгезии нейтрофиллов, угнетают синтез провоспалительных цитокинов.

Показания:

• Инфекции ВДП: остр синусит, тонзиллофарингит

• Инфекции НДП: обострение хрон бронхита

• Коклюш, дифтерия

• Инфекции кожи и мягких тканей

• ИППП

• Инфекции полости рта – периостит

• Тяжелая угревая сыпь

• Камбилобактерный гастроэнтерит

• Токсоплазмоз и др

П/показания: бере менность, лактация, аллергия

• Эритромицин (эритран, эритроцин)

Спектр д-я:Наиболее чувствительны к нему гр+ кокки и патогенные спирохеты.Гр- кокки, палочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы, возбудители амебной дизентерии и др.

Механизм действия: угнетение синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.

*Из ЖКТ всасывается не полностью, но в достаточно для создан бактериостатическ концентраций.

*в кислой среде желудка частично разрушается, вводить в кислотоустойч капсулах или в табл (драже) со специальным покрытием, обеспечивающим высвобождение только в тонкой к-ке.

*легко проникает в различные ткани( плаценту).

* В значительных концентрациях накапливается в фагоцитах В ткани мозга в обычных условиях не поступает. Длительность действия 4-6 ч. Выделяется с желчью и частично почками.

Применение :ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорг-в( антибиотик резерва, используют, когда др а/б неэфф!!). при фарингитах, дифтерии, пневмонии, простатите, вызванном хламидиями, уреаплазмой, при сифилисе, если нельзя применить бензилпенициллины

Побочка:иногда диспепсические нарушения, аллергические реакции, возможна суперинфекция.

• Олеандомицин.

По активности олеандомицин уступает эритромицину. Спектр и механизм противомикробного действия сходны. Продолжительность действия 6 ч. Токсичность низкая. Он обладает более выраженным раздражающим эффектом, чем эритромицин. Относится к антибиотикам резерва.

• Кларитромицин (клацид)

в 2-4 раза активнее эритромицина в отношении стафилококков и стрептококков. Эффективен при инфекциях, вызванных Micobacterium avium intracellulare и Helicobacter pylori. Хорошо всасывается из ЖКТ, в том числе после приема пищи. Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выделяется почками. Действует более продолжительно, чем эритромицин.

• Рокситромицин (рулид). обладает широким спектром действия.Хорошо всасывается при приеме внутрь.

• Азитромицин (сумамед)

в 2-4 раза менее активен по влиянию на стафилококки и стрептококки, чем эритромицин, но превосходит по влиянию на Haemophilus influenzae, а также на гр- кокки.Плохо всасывается в кишечнике, особенно при наличии пищевого содержимого. характерно накопление в высоких концентрациях в клетках. Действует длительно. Период полувывед 2-4 дня (для эритромицина = 2-5 ч).Через ГЭБ не проходит.

Побочка: тошнота, диарея, редко возникает снижение слуха.