114) Стратегия контроля антимикробной терапии при оказании стационарной медицинской помощи (Российские клинические рекомендации.

Зачем нужна программа СКАТ для ЛПУ?

Проблема антибиотикорезистентности стала особо актуальной и тревожной в XXI веке. В большинстве регионов мира, в том числе и в России, получили широкое распространение нозокомиальные штаммы микроорганизмов, характризующиеся устойчивостью к большинству антимикробных препаратов (АМП). Полирезистентность характерна для нозокомиальных штаммов грамположительных (стафилококки, энтерококки) и грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). В стационарах России распространены устойчивые к метициллину (оксациллину) стафилококки (MRSA) и энтеробактерии, устойчивые к цефалоспориновым антибиотикам (продуценты бета-лактамаз расширенного спектра – БЛРС). В последние пять лет особую тревогу вызывает распространение в ОРИТ ацинетобактеров и Klebsiella pneumoniae с множественной резистентностью к большинству антибиотиков, включая карбапенемы. Широкое применение антибиотиков с лечебной и профилактической целью привело к селекции и распространению полирезистентной флоры. Полирезистентные бактерии – возбудители нозокомиальных инфекций, широко распространены во всех странах мира.

Для реализации программы СКАТ в стационаре необходимы:

1)Отдел клинической фармакологии или клинический фармаколог;

2. Комиссия по профилактике инфекций, которые связаны с оказанием медицинской помощи;

3 Современная микробиологическая лаборатория;

4 Документы по рационализации использования АМП и контролю нозокомиальных инфекций/антибиотикорезистентности, которые утверждены главным врачом стационара:

Больничный формуляр антимикробных препаратов;

Рекомендации (протоколы, алгоритмы) по антимикробной терапии инфекций;

Протокол периоперационной антибиотикопрофилактики;

Рекомендации по ассоциированных ангиогенных инфекций, пневмоний, которые связаны с искусственной вентиляцией легких);

Журнал регистрации инфекционных заболеваний, форма №060у (нозокомиальные пневмонии, которые связаны ассоциированные ангиогенные и мочевые инфекции, инфекция области хирургического вмешательства, антибиотикоассоциированная диарея и псевдомембранозный колит, вызванные Clostridium difficile) и носителей штаммов – продуцентов карбапенемаз [1,2].

Количество мероприятий СКАТ зависит от уровня антибиотикорезистентности в стационаре, характера потребления антимикробных препаратов и доступных ресурсов медицинской организации.

Основные этапы реализации СКАТ в стационаре описаны в отечественных и международных рекомендациях [1,2].

К ним относятся:

1 этап. Создание отдела клинической фармакологии или мультидисциплинарной команды специалистов

антибиотикорезистентности), имеющих возможность влиять на принятие решений по вопросам использования АМП.

С целью улучшения качества антимикробной терапии и ограничения распространения полирезистентных микроорганизмов в стационаре члены команды взаимодействуют с руководителями профильных отделений, контрактным

отделом, аптекой.

2 этап. Выбор стратегии ограничения использования АМП. Существует две основных стратегии, которые могут быть применены одновременно:

А. Проспективный аудит с обратной связью. При использовании этого варианта ограничительной стратегии каждое назначение антибактериального препарата с целью лечения согласуется с экспертом по антимикробной терапии (чаще всего с клиническим фармакологом), который обладает актуальными знаниями локальной микробиологии в подразделениях медицинской организации.

Б. Протокол эмпирической АМТ. Протокол должен быть основан на данных микробиологической лаборатории о локальной антибиотикорезистентности. С целью обеспечения репрезентативности данных необходимо анализировать результаты первичных посевов из очагов инфекции за 6-12 месяцев.

3 этап. Утверждение больничного формуляра АМП.

В формуляр необходимо включить антимикробные препараты для периоперационной антибиотикопрофилактики и антимикробной терапии, что обеспечит эффективное применение протоколов. Из больничного формуляра следует исключить АМП, которые обладают низкой эффективностью согласно данным локального мониторинга антибиотикорезистентности медицинской организации.

4 этап. Утверждение приказа о порядке назначения АМП в отделениях стационара.

5 этап. Внедрение программы инфекционного контроля.

6 этап. Проведение образовательных программ.

7 этап. Внутренний аудит/контроль.

8 этап. Поддержка микробиологической лаборатории.

9 этап. Оценка эффективности программы СКАТ.

Регулярный анализ критериев эффективности позволяет определить достигнута ли основная цель СКАТ – контроль антибиотикорезистентности, как изменилось потребление АМП и качество медицинской помощи пациентам с инфекцией. Результаты анализа дают возможность своевременно вносить необходимые коррективы в объем и направленность мероприятий СКАТ.

115) Бета-лактамные антибиотики (пенициллины): химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

Бета-лактамные антибиотики – основа современной химиотерапии. Их используют более чем в 50%.

Их объединяют в одну группу, т.к. важнейшая часть их молекулы, от которой зависит антимикробная активность – реакционно-способное четырехчленное бета-лактамное кольцо (циклический амид).

Химическое строение

Бета-лактамное кольцо – потому что при его образовании происходит замыкание связи между углеродом карбоксильной группы АК и азотом аминогруппы, находящейся при бета-углеродном атоме.

Образуются 2 родами плесневых грибов:

Ptnicillinm - бензилпенициллин

Cephalosporimum – цефалоспорин С

Пенициллины – природное вещество, продуцируемое разными видами плесневого гриба пенициллиумв, а также стрептомицетами.

Активность препарата определеяют биологическим путем по бактериальному действию на определенный штамм залотистого стафилококка.

По химическому строению – 6-аминопенициллиновая кислота.

Классификация:

I.Природные (биосинтетические)

• Короткого действия – бензилпенициллина натривая (калиевая) соль, феноксиметилпенициллин

• Длительного – бензилпенициллинпрокаин, бициллин-1, бициллин-5

II.Полусинтетические:

• Изоксазоилпенициллины (антистафилококковые, пенициллиназоустойчивые) – оксациллин,

• Аминопенициллины (широкого спектра действия) – ампициллин, амоксициллин

• Карбоксипенициллины (антисинегнойные) – карбенициллин

• Уреидопенициллины – пиперациллин+тазобактам

• Ингибиторозащещенные – амоксиклав (амоксициллин+клавулановая кислота), уназин (ампициллин+сульбактам), сульперазон (цефаперазон+сульбактам)

• Комбинированные – ампиокс (ампициллин+оксациллин)

Пенициллины:

Бактерицидное действие

Не делящихся МО

Мишень действия – транспептидаза

Механизм действия:

БЛА обладают бактерицидным действием в отношении МО, находящихся в фазе роста. БЛА – полярные нидрофильные соединения, проникающие в клетки бактерий через пориновые каналы внешней мембраны.

Основным компонентом внешней мембраны у Pseudomonas aeruginosa, как и у других грамотрицательных микроорганизмов, является липополисахаридный слой, практически непроницаемый для экзогенных гидрофильных веществ (моно- и дисахаридов, аминокислот, коротких пептидов), транспорт которых внутрь бактериальной клетки осуществляется через пориновые каналы.

Пориновые каналы представляют собой воронкообразные белковые структуры (пориновые белки), встроенные в липополисахаридный слой.

Мишень действия пенициллинов – пенициллиносвязывающие белки бактерий, выполняющие роль ферментов (транспептидаз, карбоксипептидаз и эндопептидаз) на заверщающем этапе синтеза пептидогликана – основной компонент клеточной стенки бактерий.

БЛА имеют низкую токсичность для человека

• Бензилпенициллины

нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий. В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.

Бензилпенициллина натривая соль

Порошок для приготовления инъекционных растворов 250к,500к, 1000000 ЕД

+

• Мощное бактерицидное действие

• Широкий спектр

• Низкая токсичность и стоимость

-

• Приобретенная резистенстность стафилококков, пневмококков, гонококков

• Высокая аллергенность

Спектр активности:Грам+кокки – стрептококки особенно БГСА, энтерококки. Грам+ палочки – листерии, дифтерия, сибирская язва. Грам-кокки – менингикокк, спирохеты – бледная трепонема, боррелии

Действуют в основном на грамположительные микроорганизмы.

Высокоэффективны в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномицетов.

Показан: при острых бактериальных инфекциях — острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии, ЛОР-инфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе, актиномикозе, газовой гангрене

• Феноксиметилпенициллин

По спектру противомикробного действия сходен с предыдущим, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию солян кис-ты желудочного сока.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.

• Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе

(антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)

В отличии от бензилпенициллинов- эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).

Показан: инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.

Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин вводят парентерально.

• Пенициллины широкого спектра действия

Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.

Амоксиклав эффективен в отношении кокков, гемофильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей + Bacteroides fragilis. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.

Карбоксипенициллины — карбенициллин (вводят внутримышечно) и карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.

Побочны эффекты пенициллинов

Пенициллины малотоксичны, но вызывают реакции гиперчувствительности: крапивницу, ангионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек, анафилактический шок.

падение АД, бронхоспазм, отек мозга (лечение: введение глюкокортикоидов, противогистаминных, адреномиметики).

116) Бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины): химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

581 стр

Применение цефалоспоринов ограничивает разви тие резистентности МО в результате продукции ими бета-лактамаз, особенно в последние годы, где неоправданно и часто использую цефалоспорины.

Открыл Джузеппе Бротцу 1948 г.

Химическое строение:

Бициклические соединения, состоящие из бета-лактамного и дигидротиазинового колец. И составляют 7-аминоцефалоспорановую кислоту.

МЕХАНИЗМ: угнетают синтез клеточной стенки. А именно угнетают акт-ть фермента траспептидазы, участв-й в биосинтезе клет.стенки бактерий. (нарушение образов-я пептидогликана). Бактерицидный эффект реализуюется только в процессе роста и размноения МО, тогда как покоящиеся клетки неуязвимы для действия АБ.

СПЕКТОР ДЕЙ-Я: широкий, высокая бактерицидность (устойчивы к стафилококков пенициллиназе). Вызывают лизис клеток.

В ряду от 1 к 3 поколении характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению активности в отношении ГОБ при некоторои понижении активности к ГПБ.

Общим для всех – отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, MRSA, и листерий

КЛАССИФИК:

I поколения – узкий спектр действия, эффективны в отношении Гр+ кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки), клебсиеллы, кишечную палочку. (цефазолин, цефалотин - парентеральные, цефалексин - пероральные)

Показания: периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.

II поколения – все I поколения + менингококков, гонококков, гемофильной палочки. энтеробактерии, ниссерию, энтеробактер, индолположит протеи. Некоторые препараты (например, цефокситин) действуют на бактероиды (цефокситин, цефуроксим, цефаклор) Цефамицины (цефокситин) активны в отношении анаэробных МО, но по сравнению с цефуроксимом менее активны прости аэробных.

Показания: внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии.

III поколения (цефиксим, цефтибутен – таблетки, цефтаксим, цефтриаксон, цефоперазон – парентеральные) – в меньшей степени действуют на грамположительную флору и в большей степени — на грамотрицательные бактерии. Высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея, а некоторые препараты (например, цефтазидим) - в отношении синегнойной палочки. Проникают ч/з ГЭБ. (цефоперазон, цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон)

• Цефтазидим Препарат вводят внутримышечно 2—3 раза в день при септицемии, менингите, перитоните, инфекциях ЛОР-органов, дыхательных, мо-чевыводящих, желчевыводящих путей, органов малого таза, костей и суставов.

• Цефтриаксон отличается длительностью действия — 24 ч. Вводят внутримышечно 1 раз в сутки или внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (септицемия, пневмонии, менингит, острый пиелонефрит, инфекции тазовых органов, остеомиелит, артрит). Неосложненная гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона.

IV поколения – Гр-, Гр+, синегнойная палочка (цефепим, цефпиром) имеют наиболее широкий спектр действия.

Показания: инфекции дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; интраабдоминальные инфекции; сепсис.

V поколения - цефтаролин и цефтобипрол являются активнымы в отношении:

Метициллин-резистентного S. aureus (МРЗС)

Пенициллинрезистентных стрептококков

Ампициллин-чувствительного и бета-лактамазопродуцирующего Enterococcus faecalis

Их активность в отношении других грамположительных кокков и грамотрицательных бацилл аналогична цефалоспоринам 3-го поколения. Цефалоспорины 5-го поколения не активны в отношении Pseudomonas spp.

Переносимость: хорошо переносимы

ПОБОЧНЫЕ: аллергические р-ии, поражения почек, небольшая лейкопения, флебиты, диарея, тромбоцитопении

117) Бета-лактамные антибиотики (карбапенемы и монобактамы): химическое строение, связь «химическая структура – фармакологическая активность», механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты; проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам.

586 стр

По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, и обладают более широким спектром активности. ПРИМЕНЯЮТ при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Карбапенемы - угнетают синтез клеточной стенки. К карбапенемам чувствительны стафилококки, стрептококки, включая S.pneumoniae, гонококки, менингококки. Имипенем действует на Eнтерококк faecalis.

+ высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла)

Показания: инфекции нижн дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; сепсис; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов (только имипенем); эндокардит (только имипенем). Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией. Менингит (только меропенем).

ПО ПРЕПАРАТАМ:

• Имипенем – первый карбопинемный антибиотик, применяется с 1985 г

эффективен в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Разрушается дегидропептидазой-1 почечных канальцев, синтезирован ингибитор дегидропетидазы-1 – циластатин. В ЖКТ не всасывается, побочные: тошнота, рвота, судороги, аллергические р-ии.

• Меропенем – активнее имипенема и эртапенема в отношении ГОБ

устойчив к дегидропептидазе-1, по хар-ру д-я аналогичен имипенему. Метаболизируется в печени, выводится почками. Применяют при пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Вводят в/м, в/в ч/з 8-12ч.

Оба проявляют высокую активность в отношении

Монобактамы - угнетают синтез клеточной стенки.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

• Азтреонам

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов

Клиническое значение: активность в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) Вводят парентерально, выводится почками. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дых путей, кожи.

Побочки: ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (сыпь, крапивница, анафилактический шок) Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам.

Все разнообразие механизмов формирования антимикробной резистентности возможно объединить в несколько принципиальных направлений:

1. Модификация мишени. В случае с β-лактамным антибиотиком конкретный механизм устойчивости заключается в изменении структуры мишеней действия антибиотиков – пенициллинсвязывающих белков (ПСБ).

2. Снижение проницаемости внешних структур. В случае грамотрицательных бактерий, для того чтобы добраться до своей мишени, молекула β-лактамного антибиотика должна преодолеть внешнюю мембрану – структуру, практически непроницаемую для водорастворимых соединений. В норме β-лактамы проникают внутрь грамотрицательных бактерий через пориновые каналы, формируемые пориновыми белками или поринами внешней мембраны.

3. Активное выведение (эффлюкс). Механизм устойчивости заключается в выведении различных веществ из периплазматического пространства бактерий во внешнюю среду. Если скорость выведения выше скорости проникновения препарата внутрь клетки, формируется устойчивый фенотип. Эффлюксные насосы являются важным механизмом резистентности у многих грамотрицательных патогенов, в частности Acinetobacter spp. и P. aeruginosa.

4. Инактивация. Ферментативный гидролиз относится к основным механизмам устойчивости бактерий к β-лактамным антибиотикам. К настоящему времени описано более 1000 β-лактамаз, различающихся по субстратной специфичности, чувствительности к действию ингибиторов, локализации генов. Появление и распространение среди клинически значимых бактерий новых β-лактамаз во многом определяло весь ход развития этой группы антибиотиков.

Ситуация с резистентностью к карбапенемам принципиально изменилась после появления ферментов карбапенемаз, гены которых локализованы на мобильных элементах. Количество известных карбапенемаз лавинообразно нарастает, однако глобальное распространение в настоящее время получили немногие представители класса В (МБЛ) – VIM-тип, IMP-тип и NDM-тип; класса А – КРС-тип и класса D – ОХА-тип.

118) Бета-лактамазы их ингибиторы, химическое строение, представители антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. Механизмы резистентности к бета-лактамным антибиотикам (метициллинрезистентный золотистый стафилококк, MRSA).

Бета-лактамазы (β-лактамазы) — это группа бактериальных ферментов, которые способны разрывать бета-лактамное кольцо некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемов и монобактамами), относящихся к классу бета-лактамов.

бета-лактамазы (расположены на наружной поверхности ЦПМ –у грам+/или в периплазматическом пространстве-у грам-), разрушающие бета-лактамы до биологически неактивной пенициллановой кислоты. Из-за этого фермента развивается приобретенная устойчивость МО к ЛС.

Ингибиторы бета-лактамаз — это химические соединения, которые необратимо связываются с бета-лактамаз бактерий и инактивируют их, сохраняя от разрушения бета-лактамне кольцо антибиотиков. Во время этого процесса ингибиторы бета-лактамаз разрушаются, в связи с чем они получили название «суицидальных» ингибиторов бета-лактамаз. Ингибиторы бета-лактамаз имеют незначительную самостоятельную активность против патогенных микроорганизмов, но в клинической практике ингибиторы бета-лактамаз применяются исключительно совместно с бета-лактамными антибиотиками — пенициллины, цефалоспорины и карбапенемами.

Ингибиторы: тазобактам,сульбактам,клавуланат

Представители с ингибиторами: уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам) и пр.

• аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота).

Амоксициллин - это бактерицидный β-лактамный антибиотик широкого спектра действия.

Клавулановая кислота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) относится к β-лактамным производным. антибактериальное действие выражено в очень небольшой степени.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей.

Классификацияпо химической структуре:

- производные бета-лактамных антибиотиков: производные пенициллановой кислоты (сульбактам и тазобактам; клавулановая кислота) Клавуланат – наиб эффективен.

• препараты с отличной от бета-лактамов структуре молекулы: авибактам и релебактам.

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии.

Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1) модификация мишени, на которую действует лекарственное средство; 2) ферментативная инактивация антибиотика;

3) активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс);

4) предотвращение проникновения лекарства к мишени (защита мишени); 5) нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

Метициллин-резистентный стафилококк — любой штамм бактерии золотистого стафилококка, который устойчив к большой группе антибиотиков —бета-лактамов. Он адаптировался к выживанию в присутствии метициллина, диклоксациллина и оксациллина. Резистентность связана с синтезом нового пенциллин-связывающего белка (ПСБ2 и ПСБ2а) – ни один бета лактам не действует на него in vivo. Т.к. для установления используется оксациллин - Метициллин-резистентный стафилококк = оксациллинрезистентный.