19) Симпатолитики: механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Симпатолитики – это вещества, которые блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных адренергических волокон.

Механизм действия: уменьшают выделение медиатора норадреналина нервными адренергическими окончаниями. Они усиливают действие адреномиметиков, поскольку при уменьшении выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.

Блокируя нервные окончания, устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате происходят ослабление и урежение сокращений сердца, расширяются кровеносные сосуды – АД снижается.

Резерпин: Обладает способностью накапливаться в мембранах везикул окончаний адренергических волокон. При этом нарушается поступление в везикулы дофамина, следовательно, затрудняется обратный захват норадреналина. В результате содержание норадреналина в окончаниях адренергических волокон снижается, нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах, и влияние симпатической иннервации уменьшается. Оказывает слабое антипсихотическое действие. Назначают вместе с тиазидными диуретиками.

Побочные эффекты - Усиление секреции желез желудка. Диарея. Брадикардия. Возможет отек слизистой носа. Депрессии

Гуанетидин – гипотензивное средство длительного действия. Вытесняя норадреналин из систем обратного нейронального захвата, гуанитидин вместо норадреналина захватываются окончаниями симпатических волокон. Применяют раз в сутки. Гипотензивное действие развивается постепенно, достигая максимума через 7-8 суток и сохраняется до 2 недель после отмены.

Применяют при: тяжелых формах гипертонии. В виде глазных капель применяют при первичной открытоугольной глаукоме.

20) Локализация, строение и функции холинергических синапсов. Классификация лекарственных средств, влияющих на функции холинергических синапсов. Холинорецепторы: типы, локализация, функции. Холиномиметики: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС, в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

Синапс состоит из двух мембран – пресинаптической и постсинаптической, и синаптической щели. Передача нервного импульса осуществляется посредством медиатора. Происходит это в результате взаимодействия рецептора и медиатора на постсинаптической мембране. В парасимпатической НС медиатором является ацетилхолин, рецепторами – холинорецепторы двух типов: Н (никотин) и М (мускарин).

Классификация

Холиномиметики делятся на М- и Н- бывают: 

1.прямого (ацетилхолин, карбохолин)

2.непрямого 

• обратимого действия (прозерин, галантамин, изостегмин, оксазил)

• необратимого действия действия;

Примеры - М (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин); Н (никотин, цититон, анабазин).

Холиноблокаторы делятся на М- и Н-

1.центрального (амизил, циклодол, тропацин)

2.периферического (спазмолитин, апрофен) действия,

М (атропин, платифиллин, скопаламин, метацин, гастрозепин, тровентол),

Н: 1.ганглиоблокаторы(бензогексоний, арфонад, пентамин, гигроний); 

2.миорелаксанты; 

3.курареподобные средства (деполяризующие (дитилин); антидеполяризующие (тубокурарина гидрохлорид, панкуроний); смешанного действия (диоксоний)).

Классификация по Крылову:

1.Средства, влияющие на М,N – хр

М,N – холиномиметики (ацетилхолин, карбахолин), АХэстеразные (прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид)

М,N – холиноблокаторы ( циклодол)

2.Средства, влияющие на М– хр

М-хм – (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин, аминопиридин, цисаприд)

М-хб (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, метацин, ипратропия бромид) Центральные ХБ – амизил, спазмолитин, тропацин.

3. Средства, влияющие на N – хр

N-хм – цититон, лобелина ГХ

N-хб 1.ганглиоблокаторы(бензогексоний, арфонад, пентамин, гигроний); 

2.миорелаксанты; 

3.курареподобные средства (деполяризующие (дитилин); антидеполяризующие (тубокурарина гидрохлорид, панкуроний); смешанного действия (диоксоний)).

Холинорецепторы:

М-холинорецепторы (М-хр) находятся в органах, получающих парасимпатическую иннервацию: ЖКТ, мочеполовой аппарат, бронхи, сердце, экзокринные железы , глаз

1) M-холинорецепторы – постсинаптическая мембрана клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергический волокон

М1 – локализация: ЦНС: Вегетативные ганглии. Энтерохромаффинноподобные клетки желудка. М-м. Стимуляция фосфолипазы С, образование фосфоинозитидов и увеличение внутриклет кальция.

М2 – Миокард. М-м: активация калиевых каналов, ингибиция аденилатциклазы Уменьшение ЧСС, снижение автоматизма, проводимости и сократимости сердца, снижение АД

М3 – эндокринные железы (при активации - слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой слюны). Гладкие мышцы (бронхоспазм, сокращение мочевого пузыря, матки). Круговая мышца глаза (при активации - эффект миоз), реснитчатая мышца (при активации - эффект спазм аккомодации (близкое видение). Эндотелий сосудов (повышение высвобождения оксида азота).

М4 и М5

2) N-холинорецепторы - Возбуждаются малыми дозами алколоида табака никотина, в больших дозах блокируются никотином. Находятся в ионных каналах, они очень быстро повышают проницаемость для натрия, калия и кальция.

В синапсах ЦНС расположены на постсинаптических и пресинаптических мембранах. Стимулирует высвобождение медиатора: серотонин, дофамин, бета-эндорфин, ацетилхолин, норадреналин.

• N_N– холинорецепторы (вегетативной НС) вегетативных ганглиев– ганглиоблокаторы. Локализация - кора, продолговатый мозг, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина). Мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина). Каротидные клубочки– при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодвигательный центры.

• N_{M –} холинорецепторы(скелетных мышц) - Избирательный блок нервно-мышечной передачи(миорелаксанты).

• Хромаффинных клеток надпочечеников.

Холиномиметики – это вещества, которые имитируют воздействие ацетилхолина и оказывают на работу того или иного органа влияние, подобное раздражению холинэргических нервов

КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ:

1.прямого (ацетилхолин, карбохолин)

2.непрямого 

• обратимого действия (прозерин, галантамин, оксазил)

• необратимого действия действия;

Примеры - М (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин); Н (никотин, цититон, анабазин).

1) М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холи­норецепторы. В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локали­зованы M₁-х-р; в сердце — М₂-х-р, в глад­ких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов — М₃.

При возбуждении М1-х-р и М₃ через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется инозитолтрифосфат, который способствует высвобождению Са²⁺из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. По­вышается уровень внутриклеточного Са²⁺, развиваются возбудитель­ные эффекты.

При стимуляции М₂ сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са²⁺. Кроме того, при возбуждении М₂ через G-белки активируются К⁺-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

противопоказания: бронхиальная астма, ИБС, Тиреотоксикоз

а - Пилокарпин – алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный. Глазные капли. Оказывает местное и резорбтивное действие. Повышает секрецию желез (пищеварительных, бронхиальных и особенно потовых), суживает зрачок, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм аккомодации., улучшение трофики ткане глаза

Снижение внутриглазного давления – при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза

Показания - Курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства. Купирование глаукоматозного криза, для улучшения трофики тканей глаза при тромбозе центральной вены сетчатки.

б – Ацеклидин- по фармакологическим свойствам близок к пилокарпину. 2-3-5% водный раствор глазных капель по 10 мл. Вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде (0,2% р-р по 1-2 мл) , в виде глазных капель при глаукоме.

Противопоказано при при брадикардии, кровотечении из желудка и кишечника, стенокардии, атеросклерозе, эпилепсии, беременности., БА, ХОБЛ

в - Ареколин – алкалоид бетельного ореха, возбуждая М1-холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.

2) N-холиномиметики (ганглиостимуляторы) оказывают двухфазное действие на н-холинорецепторы (стадия возбуждения сменяется угнетающим эффектом). N-х-р связаны с Nа⁺-каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-х-р Na⁺-каналы открываются, вход Na⁺ ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

NN –х-р находятся в нейронах симпатических и ПС ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. N_м - локализованы в нервно-мышечных синап­сах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

а - Цитизин – алкалоид, производное пиримидина. Прессорное влияние.

б - Лобелин – возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

Противопоказания: гипертензия, атеросклероз, кровотечение из крупных сосудов, отек легких.

3) М,N-холиномиметики

а – ацетилхолин - При приеме внутрь неэффективен, а при парентеральном введении оказывает резкий и непродолжительный эффект. Прямое стимулирующее неизбирательное действие на М и N –холинорецепторы. М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности бронхов, пищеварительного тракта. Ацетилхолин в больших дозах вместо снижения АД вызывает прессорный эффект(повышает) за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового в-ва надпочечников. Стимулирует н-холинорецепторы скелетных мышц.

б - Карбахолин – карбаматный эфир. Эффективно повышает тонус мочевого пузыря и кишечника.Применяется при глаукоме, вводят подкожно или внутримышечно при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Побочные эффекты: ощущение жара, слюнотечение, тошнота,брадикардия.

в - Метахолин – Избирательность проявляется выраженным мускариноподобным действием, особенно в сердечно-сосудистой системе.

г - Бетанехол – длительного действия, избирателен по отношению к М-холинорецепторам. Не проникает через ГЭБ. Используется при задержке мочи и для стимуляции перистальтики кишечника. Расширяет периферические сосуды, приводя к резкому снижению АД. Иногда используют при парезе желудка и послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

При выделении ацетилхолина генерируется ток, передающийся внешней мембране соседних мышечных волокон. Они передают его внутрь с помощью резервуара ионов кальция, удерживающихся в нем с помощью белка-кальсеквестрина. Возникающий ток вызывает высвобождение ионов кальция, стимулирующих выделение мышечного белка, миозина, и последующего сокращения мышцы. В нервно-мышечных соединениях ацетилхолин -возбуждающий нейромедиатор, а в сердце – тормозной медиатор.

21) Антихолинэстеразные средства: классификация, механизм и особенности действия. Примене- ние и побочные эффекты антихолинэстеразных средств. Фармакологическая характеристика центральных N-холиноблокирующих средств.

Антихолинэстеразные средства — группа лекарственных веществ, тормозящих активность холинэстеразы (фермента, расщепляющего ацетилхолин, вещество, передающее возбуждение в нервной системе) КЛАССИФИКАЦИЯ: 1)По химической природе

а – Алкалоиды – это Физиостигмин и Галантамин

б – Синтетические – это Неостигмин и Аминостигмин

2) По основности соединений

а - Третичные амины – это Галантамицин, Аминостигмин, Донепезил

б - Четвертичные основания – это Прозерин, Пиридостигмин, Дистигмин, Оксазил

3) По обратимости:

а – Обратимые – это Физостигмин, Прозерин, Галантамин

б – Необратимые – это Армин

4) по химическому строению:

а – Спирты – это эдрофоний

б - Карбаматы – это неостигмин. обладают высокой жирорастворимостью, поэтому легко проникает через ГЭБ и характеризуется большим периодом полувыведения.

в – фосфоорганические соединения – это эктиопат

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора АХ в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием АХЭ средств замедляется скорость разрушения АХ, который и проявляет более длительное действие на М и Н-х-р. усиление действия ацетилхолина на железы, сердце, нервные узлы, гладкую и скелетную мускулатуру.

Первая группа (содержит четвертичные спирты). Эти вещества обратимо связываются с активным центром, предотвращая контакт с ацетилхолином. Комплекс фермент-ингибитор не образует ковалентные связи, короткоживущий (2-10 минут).

Вторая группа содержит карбаматные эфиры. Эти препараты подвергаются двухэтапному гидролизу, как и ацетилхолин (3-6 часов).

Третья группа – фосфоорганические соединения. Подвергаются начальному гидролизу ферментом, в результате чего фосфорилируется активный центр. Ковалентная фосфорно-ферментная связь очень стабильная и гидролизуется в воде очень медленно (сотни часов). После начального этапа связывания-гидролиза фосфорилированный ферментный комплекс может подвергнутся процессу старения.

ПОКАЗАНИЯ: 1. В глазной практике а) для расширения зрачка и рассмотрения глазного дна; б) при подборе очков с целью выявления истинной преломляющей способности хрусталика; в) при некоторых воспалительных заболеваниях глаз для профилактики спаек (иридоциклит и др.); г) при травмах глаза для создания функционального покоя;  2. При спазмах гладкомышечных органов, сопровождающихся болью при: а) почечной; б) печеночной; в) кишечной коликах; г) бронхоспазме;  3. Для премедикации перед операцией с целью подавления функции слюнных и бронхиальных желез, для профилактики рефлекторной брадикардии и остановки сердца, связанных с повышением блуждающего нерва на сердце;  4. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;  5. При атриовентрикулярной блокаде;

Эффекты:

1) М-холиномиметические: Повышение тонуса и сократительной активности ГМК (круговой мышцы радужной оболочки, матки). Усиливается секреция желез. Миоз (сужение зрачка, из-за возбуждения мхолинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки и сокращением этой мышцы) Из-за миоза снижается внутриглазное давление(при лечении глаукомы), спазм аккомодации, установка глаза на ближнюю точку видения. Артериальная гипотензия, брадикардия.

2) Кардиоваскулярные эффекты

Брадикардия, снижение сердечного выброса.

Усиливается действие на сердце блуждающих не­рвов.