89) Половые гормоны и модуляторы половой системы. Модуляторы прогестероновых рецепторов.

Препараты женских половых гормонов

Основной эстрогенный гормон у женщин детородного возраста - эстрадиол, синтез которого происходит в гранулезных клетках яичников из андрогенов путем реакции ароматизации.

Эстрогеновые рецепторы. Выделяют два типа эстрогеновых рецепторов: рецепторы-α (ERα) и рецепторы-β (ERβ). Эстрогеновые рецепторы-α расположены в матке, влагалище, яичниках, а также в молочных железах, костной ткани, гипоталамусе, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Эстрогеновые рецепторы-β обнаружены в предстательной железе и яичниках, в меньшей степени - в легких, головном мозге и сосудах.

В печени происходит биотрансформация эстрогенных гормонов с образованием конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами.

Эффекты эстрогенов: Они стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, а также активируют рост протоков молочных желез, стромы; увеличивают массу костной ткани, способствуют закрытию эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин; препятствуют развитию атеросклероза за счет повышения содержания ЛПВП и снижения содержания ЛПНП.

Показания к назначению эстрогенных препаратов

Заместительная терапия при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушений (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и др.).

Гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия в период постменопаузы с целью предупреждения и устранения климактерических нарушений

Выделяют природные (натуральные) и синтетические эстрогены:

Природные эстрогены. К ним относят собственно эстрадиол, эфиры эстрадиола и эстриол.

Эстрадиол. После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание эстрадиола, однако, прежде чем попасть в систем- ный кровоток, он подвергается метаболизму с участием микрофлоры в просвете и стенке кишечника, а также в печени.

Э ф и р ы э с т р а д и о л а (эстрадиола дипропионат^*) - масляные растворы, которые вводят внутримышечно. С места введения всасывание препаратов происходит медленно, и они оказывают про- лонгированное действие. Фармакологической активностью обладает эстрадиол за счет гидролиза эфиров в плазме крови.

Э с т р и о л - натуральный эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. Время связывания с рецептором слишком коротко, чтобы вызвать пролиферативную реакцию эндометрия, но достаточно для стимуляции слизистой оболочки влагалища, шейки матки и мочевых путей. 

Синтетические эстрогены. К ним относят этинилэстрадиол и местранол.

Синтетические эстрогены получили в процессе изменения структуры природных путем введения этинильной (для получения этинилэстрадиола) и метильной (для получения местранола) групп в 17-м и 3-м положении молекулы эстрадиола. Их основное отличие от природных эстрогенов - высокая эффективность при энтеральном применении.

Э т и н и л э с т р а д и о л . При приеме внутрь метаболизм препарата происходит медленно; за счет высокой липофильности он накапливается в жировой ткани, откуда постепенно поступает в кровоток, оказывая пролонгированное действие. Он входит в состав большинства комбинированных оральных контрацептивов в связи с высокой биодоступностью по сравнению с природными эстрогенами.

- Местранол - метиловый эфир этинилэстрадиола. За счет отщепления метильной группы в печени он быстро переходит в этинилэстрадиол, который выступает его активной формой.

Побочные эффекты эстрогенных препаратов:

•  тошнота, рвота, анорексия;

•  усиление приступов мигрени, изменение настроения;

•  нагрубание и болезненность молочных желез;

•  за счет задержки ионов натрия и воды экзогенные эстрогены могут вызывать отеки и повышение массы тела;

•  развитие желчно-каменной болезни в связи с повышением содержания ХС в желчи;

•  увеличение риска развития тромбозов и тромбоэмболий;

•  увеличение риска возникновения рака эндометрия, молочных желез и других эстрогензависимых органов половой системы

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

К селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов относят ЛС, которые в одних тканях взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами как агонисты, а в других - как антагонисты. В идеале такие

препараты должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают положительные эффекты (кости, печень), и блокировать - в молочной железе и эндометрии, где митогенное действие эстрогенов нежелательно.

Механизм действия. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов конкурируют с эстрадиолом, занимая участки его связывания на эстрогеновых α- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости от того, какой лиганд с ними связан. С активированными рецепторами могут взаимодействовать разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевую специфичность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняют, во-первых, различиями в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров.

Классификация селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов

По химической структуре селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов относят к группам: трифенилэтилена (кломифен, тамоксифен и торемифен) и бензтиофена (ралоксифен).

Группа трифенилэтилена

Кломифен блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе, что приводит к нарушению отрицательной обратной связи и устранению ингибирующего действия эстрогенов на выделение гонадотропных гормонов гипофиза. 

К побочным эффектам препарата относят приливы, нечеткость зрения, расстройства менструального цикла.

Т а м о к с и ф е н блокирует эстрогеновые рецепторы в молочных железах, в связи с чем его назначают в постменопаузном периоде при раке молочной железы. В качестве агониста эстро- геновых рецепторов в костной ткани тамоксифен препятствует возникновению остеопороза. 

Группа бензтиофена

Ралоксифен оказывает на костную ткань эстрогенное действие, а на эндометрий и молочные железы - антиэстрогенное. Препарат показан для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузном периоде. В отличие от тамоксифена и торемифена, он не повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.

Основной гестагенный гормон человека - прогестерон. Его синтез происходит из в яичниках, яичках и частично в коре надпочечников из прегненолона. 

Эффекты: секреторную трансформацию эндометрия и способствует образованию густой и вязкой шеечной слизи; увеличение содержания гликогена в печени; активация выделения инсулина в ответ на прием углеводов; накопление жиров за счет повышения активности липопротеин липазы; уменьшение реабсорбции ионов натрия за счет конкуренции с альдостероном за связь с рецепторами

Выделяют природные и синтетические гестагенные препараты. Природные гестагенные препараты. К ним относят прогестерон.

Синтетические гестагенные препараты представлены тремя группами: производные прогестерона , производные 19-нортестостерона, или 19-норпрогестагены, производные спиронолактона.