8) Пути выведения лекарственных веществ из организма; факторы, влияющие на экскрецию.

Выведение (элиминация) – это процесс удаления лекарственного вещества из организма.

ПАРАМЕТРЫ ВЫВЕДЕНИЯ

Основной показатель: клиренс – это объем плазмы крови, очищаемый от препарата за единицу времени за счет выведения почками, печенью, желчью, слюной, потом, выдыхаемым воздухом.

1)Экскреция лекарств почками

Удаляются преимущественно гидрофильные соединения, так как они хорошо растворяются в моче. Лекарства экскретируются в неизменном активном виде.

• Клубочковая фильтрация осуществляется путем пассив­ной экскреции почками. Зависит от молекулярной массы вещества. ( зависит от функциональной способности почек, маркером которой является клиренс эндогенного креатинина.)

• Канальцевая секреция Вещества, выделяются путем активного транспорта в почеч­ных канальцах. Хорошо секретируются ионизированные слабые ор­ганические кислоты или основания.

• Канальцевая реабсорбция. Лекарства, попадая в просвет канальцев, подвергаются обратному всасыванию. При этом экскреция препарата замедляется, а период полувыведения удлиняет­ся. На реабсорбцию кислот и оснований влияет pH мочи: кислые вещества быстрее экскретируются при ще­лочной реакции, основания - при кислой.

2)Экскреция с желчью

Лекарственные вещества могут быть экскретированы в желчь с помощью активного транспорта, при этом важны глутатион-8-трансферазы. Часть лекарств не экскретируется в неизмененном виде, но их более полярные метаболиты, в частности конъюгаты, эффективно проникают из плазмы в желчь.

3)Экскреция через легкие. Это основной путь выведения только для ингаляционных анестетиков, препаратов камфоры.

4)Выведение при лактации. Лекарственные вещества, связывающие­ся с белками, остаются в плазме крови кормящей матери, а имеющие сродство к липидам концентрируются в молоке. Хорошо проникают в молоко эритромицин, тетрациклин, изониазид, сульфаниламиды, препараты лития, аспирин.

5)Экскреция со слюной. Основной механизм - пассивная диффузия.

Также возможно выведение лекарств с потом, слезной и семенной жидкостью.

Выведение лекарств через слизистую рта может быть причиной гингивитов, стоматитов (это препараты, содержащие ртуть, вис­мут, свинец).

Отдельные препараты выделяются, потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, ни­котин) и слезными железами (рифампицин).

9) Фармакологический эффект. Локализация, классификация и функции рецепторов, типы и механизмы взаимодействия агонистов и антагонистов с рецепторами. Функциональные изменения, вызываемые в организме лекарственными средствами.

Фармакологические эффекты — это измене­ния в деятельности органов, систем организма, которые вызывает дан­ное вещество.

Рецепторы – это системы, воспринимающие внешние сигналы, что позволяет живым организмам адекватно реагировать на те или иные воздействия.

В настоящее время рецепторы подразделяют условно на 2 группы:

1. Неспецифические – рецепторы, взаимодействующие с несколькими медиаторными группами.

2. Специфические – рецепторы, взаимодействующие только с определенной группой медиаторов, родственные по своей химической структуре.(Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.)

Большинство лекарств действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов.

Типы рецепторов:

• I тип. Катионные или анионные каналы. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов. Примеры: N-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы. При стимуляции N-Холинорецепторов открываются натриевые каналы.

• II тип. Рецепторные системы, связанные с G-белком. Они состоят из трех компонентов: 1) собственно рецептор, 2) G-белок, который связывается с аденилатциклазой 3) эффектор, который является ферментом либо ионным каналом.   + вторичный мессенджер, который передает импульс от лекарства внутрь клетки и усиливает его - ионы кальция. Примеры: Адренорецепторы, M-холиноблокаторы, Опиоидные рецепторы.

• III тип. Тирозиновые протеинкиназы. Их лиганд-связывающий домен находится на поверхности клеточной мембраны. Эффект развивается в результате активации ферментов внутри клетки. Примеры: инсулиновые рецепторы.

• IV тип. Растворимые цитозольные или ядерные белки. Внутриклеточная локализация. Примеры - рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов. Опосредуют регулирующее действие на транскрипцию ДНК.

Виды взаимодействия лекарств и рецепторов:

1. лекарство, имея структурное сходство с медиатором, взаимодействует с соответствующим рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора - агонист. (Метазон, возбуждая Адренорецепторы, действует подобно норадреналину.)

2. лекарство, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором – антагонистами (атропин связывается с М-Холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к ним, в результате действие медиатора проявиться не может).

3. лекарства, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов, и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистами или частичными агонистами. (налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты).

4. лекарства могут действовать на разные рецепторы- неселективные препараты. Адреналин действует на альфа-1, бета-1 и бета-2-рецепторы.

Агонисты – ЛВ взамодействующие с рецептором, стимулирующие его и вызывающие биологический эффект.

• Полные – вызывает мах эффект

• Частичные – не вызывает мах эффект

Антогонисты – ЛВ взаимодействующие с рецептором, но не стимилуриющие его, вызывают косвенный эффект.

• Конкурентные антагонисты – занимают те же рецепторы, с кот взаимодействуют агонисты.

• Неконкурентные антагонисты – занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору.

Функциональные изменения, вызываемые лекарствами:

1) тонизирование

2) возбуждение

3) седативное

4) угнетение

5) паралич

10) Зависимость действия лекарственных средств от дозы или концентрации. Классификация доз. Кумуляция, привыкание, тахифилаксия: механизмы развития и клиническое значение. Сенсибилизация, синдромы отдачи и отмены: механизмы развития и клиническое значение.

Лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека, проникающие в органы, ткани организма, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая доза).

1. Терапевтическими - дозы, дающие лечебный эффект. Минимальной, или пороговой, называется такая доза, ниже которой действие ЛВ не проявляется. Средняя терапевтическая — доза, наиболее часто используемая для лечения больных, рассчитана на мужчину-70кг – 25-33 года. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Высшая терапевтическая — доза, которая может быть назначена больному без вреда для организма.

2. Доза, вызывающая отравление, называется токсической.

3. Летальная — та доза, после приема которой наступает смерть.

По приему дозы делятся на разовые, суточные, курсовые и ударные.

Разовая доза предназначена на одни прием, суточная— в течение суток дробно или однократно, курсовая — на весь курс лечения. Ударная — это доза, равная обычно 2—3 разовым, назначаемая обычно для первого, реже последующих 2—3 приемов ЛС.

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 Кг массы тела (например, 1 Мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 Мг/м2)

Доза ЛВ определяет не только силу, но и характер его действия в организме. Снотворные средства, например, в небольших дозах не дают снотворного эффекта, но дают успокаивающее действие.

При применении ЛВ учитывается широта его терапевтического действия - диапазон между пороговой и минимальной токсической. Чем больше широта терапевтического действия, тем менее токсичен препарат и более безопасно его применение.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса. Терапевтический смысл: ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

В экспериментальной фармакологии используют смертельные дозы: LD50 и LD100.

Дети: назначение ЛС в расчёте на 1 кг массы тела или 1 м² поверхности тела. Выбор ЛС определяется характером и тяжестью основного и сопутствующих заболеваний, их осложнениями, реакцией ребёнка на те или иные ранее назначенные ЛС, а также возрастом. Можно назначать только те препараты, которые разрешены Фармкомитетом МЗ РФ для использования у детей соответствующего возраста. Необходимо учитывать и стоимость препарата.

Кумуляция – это накопление.

• Материальная кумуляция - обусловлена накоплением в организ­ме лекарственных веществ и характерна для препаратов с большим периодом полувыведения (например, у дигитоксина период полувыведения 8-9 суток, полная элиминация происходит через 2-3 недели).

• Функциональная кумуляция - характеризуется накоплением фар­макологического эффекта, а не лекарственной субстанции. Напри­мер, при алкоголизме «накопление» нейротропных эффектов этиловогоспирта может приводить к развитию алкогольного делирия при полной элиминации этанола из плазмы крови.

Толерантность (привыкание) – это снижение эффективности при длительном использовании некоторых средств (анальгетиков, антигипертензивных).

• Относительная толерантность развивается при из­менении фармакокинетики средства и связана с уменьшением абсорбции, увеличением скорости биотрансформации и элиминации. Вследствие этого снижается концентрация препарата в плазме крови. Для преодоления этого дозу препарата необходимо увеличить.

• Абсолютная толерантность не связана с уменьшением концентрации вещества в плазме крови, а является резуль­татом изменения его действия на клеточном уровне. Пример - десенситизация, то есть изменена чувствительность рецепторов. Для преодоления этого необходимо заменить препарат другим, с иным механизмом действия.

• Перекрестная толерантность — это перекрестное привыкание при одном субстрате (типе рецептора, фермента), через который реализуется фармакологический эффект лекарства.

Примеры толерантности - Длительное лечение бета-адреномиметиками при бронхиальной астме может сопровождаться снижением их бронходилатирующего эффекта вследствие уменьшения количества и снижения чувствительности бета-2-адренорецепторов бронхов.

• Тахифилаксия — это быстро развившаяся толерантность, может наблюдаться даже после первого приема лекарства. Иногда, уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции.

Сенсибилизация - повышение чувствительности организма при повторных введениях лекарств, ведущих к возникновению аллергических реакций. Явл-тся патолог-м и осложнение медикаментозной терапии. Реакции, основанные на взаимодействии лекарственного препарата с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами.

• Синдром отмены - возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее (барбитураты подавляют быструю фазу сна, при резкой отмене β- блокаторов возникает тахикардия).

• Синдром отдачи – резкое обострение основного заболевания, это транзиторный (то есть временный) синдром, при котором симптомы, послужившие причиной назначения ЛС, возобновляются в более выраженной форме после прекращения приема этого средства.

Для развития лекарственной аллергии необходимы 3 этапа:

1 – превращение препарата в форму, способную реагировать с белками;

2 – конъюгация гаптена с белком, в результате чего образуется полноценный антиген;

3 – иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным.

11) Ключевые принципы и документы стандартизации медицинской помощи: клинические рекомендации, критерии оценки качества, порядки оказания и стандарты медицинской помощи. Роль клинических рекомендаций в системе здравоохранения.

Конституция РФ

Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»

Статья 4, пункт 6 - доступность и качество медицинской помощи – как можно оценить?

Статья 10. Доступность и качество медицинской помощи

Пункт 4 - применением порядков оказания медицинской помощи и стандартов медицинской помощи;

Клинические руководства (рекомендации) – утверждения, разработанные с помощью определенной методологии и призванные помочь врачу и больному принять решение о рациональной помощи в различных клинических ситуациях

• Создаются с целью представить большой объем медицинских знаний в краткой, удобной для применения форме, трансформировать знания в решение, сэкономить время врача

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ/РУКОВОДСТВА

• Прозрачный порядок разработки

• Обязательный систематический поиск, критический анализ и обобщение научных исследований

• Ссылки в рекомендациях на первичные источники

• Регулярное обновление

• Указание уровня убедительности доказательств, обосновывающих рекомендации (А, В, С…)

Стандарт оказания медицинской помощи – формализованный документ, определяющий гарантированный объем диагностических и лечебных процедур, перечень лекарственных препаратов, сроки и требования к лечению по определённой нозологии

СТАНДАРТИЗАЦИЯ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ

Единообразие, упорядочивание, устранение неоправданных вариаций

Цели:

Гарантии безопасности

Обеспечение адекватного качества, достижение совместимости (преемственности)

Касается множества объектов (организационные технологии; медицинские услуги; квалификация персонала; экономические аспекты, лекарственные средства и медицинская техника; документация, информационные технологии)

Порядок оказания медицинской помощи:

Разрабатывается по отдельным ее видам, профилям, заболеваниям или состояниям (группам заболеваний или состояний) Включает в себя:

1) этапы оказания медицинской помощи;

2) правила организации деятельности медицинской организации (ее структурного подразделения, врача);

3) стандарт оснащения медицинской организации, ее структурных подразделений;

4) рекомендуемые штатные нормативы медицинской организации, ее структурных подразделений;

5) иные положения исходя из особенностей оказания медицинской помощи

Стандарт медицинской помощи

Разрабатывается в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, в соответствии с номенклатурой медицинских услуг

Включает в себя усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения:

1) медицинских услуг;

2) зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных препаратов (с указанием средних доз) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата и фармакотерапевтической группой по анатомо-терапевтическохимической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения;

3) медицинских изделий, имплантируемых в организм человека;

4) компонентов крови;

5) видов лечебного питания, включая специализированные продукты лечебного питания;

6) иного исходя из особенностей заболевания (состояния)