I. Средства, угнетающие активность тромбоксановой системы

1. ингибиторы циклооксигеназы ацетилсалициловая кислота (аспирин кардио, буферин, новандол, тромбо асс)

 2. ингибиторы тромбоксансинтетазы дазоксибен 

3. ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксан- синтетазы индобуфен 

4. блокаторы тромбоксановых рецепторов дальтробан (в стадии исследования) 

5. ингибиторы тромбоксансинтетазы и блокаторы тромбоксановых рецепторов ридогрел

II. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы эпопростенол

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (gp 2b/ 3a)

1) средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них адф. тиклопидин* клопидогрел*

 2) средства, блокирующие гликопротеины 2b/3a мембран тромбоцитов 

а) моноклональные антитела абциксимаб 

б) синтетические блокаторы гликопротеинов 2b/3a эптифибатид* тирофибан* 

Ацетилсалициловая кислота (АСК) предотвращает синтез тромбоксана, опосредованный ЦОГ-1. Показания к применению включают профилактику повторного инфаркта после перенесенного инфаркта миокарда и предупреждение инсульта. Несмотря на низкую дозировку этого препарата, не исключаются такие неблагоприятные эффекты, как повреждение слизистой оболочки желудка или индуцирование приступов астмы Пресистемное действие ацетипсапициповой кислоты. Аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов за счет ацетилирования и блокады тромбоцитарной ЦОГ-1. Специфичность этой реакции достигается следующим образом: необратимое ацетилирование ЦОГ происходит в крови в висцеральной области, т.е. до того, как она дойдет до печени. Учитывая масивное пресистемное деацетилирование аспирина, она почти не влияет на «постпеченочные» циклооксигеназы ЦОГ-1 угнетаетсяименновтромбоцитах, т.к. нормальные клетки, имеющие ядро, способны заново синтезировать фермент. 

Индобуфен (Ибустрин) уменьшает синтез тромбоксана А2 вследствие одновременного ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен вызывает обратимое ингибирование циклооксигеназы. При приеме этого препарата наблюдается относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простацик-лин/тромбоксан А2). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалициловой кислоты. 

Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простацик-линовых рецепторов. С этой целью используют препарат простациклина Эпопростенол. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана А2 не только на тромбциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (t около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, препарат вводят инфу-зионно. Из-за короткого действия эпопростенол не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегант-ного действия эпопростенола — профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

 антагонисты рецепторов АДФ тиклопидин, клопидогрел и прасугрел, которые также можно принимать внутрь. Антагонисты АДФ, аналогично АСК, вызывают необратимое угнетение функции тромбоцитов. Эти вещества представляют собой неактивные предшественники, превращающиеся в печени с помощью цитохромоксидазы Р450 в активные метаболиты, которые ковалентно связываются с подтипом P2Yрецепторов АДФ на тромбоцитах. Следовательно АДФ-опосредованная агрегация тромбоцитов ингибируется на протяжении всего жизненного цикла тромбоцита (7-10 дней). Тиклопидин может вызывать серьезные побочные эффекты, в т. ч. нейтропению и тромбоцитопению. «Правопреемник» тиклопидин, клопидогрел, переносится лучше.

 Антагонисты интегрина гликопротеида IIb/III. Доступные представители этого класса препаратов пригодны лишь для парентерального введения. Их используют при чрескожной коронарной баллонной ангиопластике или нестабильной стенокардии. Они блокируют белок, сшивающий фибриноген, и тем самым уменьшают фибриноген-опосредованное соединение тромбоцитов независимо от фактора, способствующего преципитации. 

Абциксимаб представляет собой гибридный Fa-фрагмент антитела, направленного против GP IIb/III. 

Тирофибан и эптифибатид действуют как конкурентные антагонисты участка, связывающего фибриноген. Поскольку абциксимаб находится в связанном состоянии c GP IIb/IIIa в течение долгого времен агрегация тромбоцитов снова становится возмож ной лишь спустя несколько дней после инъекции. У эптифтибатида и тифибана это действие длится несколько часов. Антагонисты GP IIb/IIIa несут риск кровотечения во время лечения, т.к. они ингибируют общий конечный путь активации тромбоцитов.

28. 75) Фармакологическая характеристика антикоагулянтов. Антикоагулянты прямого действия для системного и местного применения. Селективные ингибиторы фактора свѐртывания крови Xа (FXa). Гемоконсерванты-вспомогательные вещества. (новый)

Антикоагулянты - гепарин, низкомолекулярные гепарины, синкумар, фенилин, варфарин. Они препятствуют образованию фибринных тромбов.

 Антикоагулянты прямого действия влияют на факторы свертывания непосредственно в крови.

Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют факторы свѐртывания в плазме крови непосредственно или

с помощью эндогенных кофакторов. Они включают в себя препараты для парентерального введения

(нефракционный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, бивалирудин) и новые пероральные

антикоагулянты (дабигатрана этексилат, апиксабан, ривароксабан, эдоксабан).

 Гепарины

 Низкомолекулярные гепарины

 Независимые от антитромбина 3 (гирудин и гирудиноподобные – бивалирудин)

ПРЕПАРАТЫ:

Системное применение:

Гепарин – естественный антикоагулянт прямого д-я. Расценивается как кофактор антитромбина III, активируя

его в плазме крови, ускоряя его противосвертывающее д-е, ингибирует факторы свертывания крови 2а

(тромбин), 9а, 10а, 11а, 12а. При действии гепарина снижается активность тромбина и нарушается

образвоание тромбина из протромбина. Эффективен при парентеральном введении – в/в, п/к, при в/м -

гематомы. Действие развивается быстро, длится 2-6ч, метаболизируется в печени гепариназой. Он

связывается с рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных

элементах крови, что нарушает адгезию и агрегацию из-за отталкивания отрицательных зарядов.

Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие

наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы

продолжается от 2 до 6 ч. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой

Применение: для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, при

нестабильной стенокардии, ИМ, для предупреждения тромбозов периферических артерий.

Побочка: геморрагии, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия),

тромбоцитопения, гиперкалиемия (не следует принимать с ингибиторами АПФ), остеопороз.

Противопоказан: язвенная болезнь, МБ, маточные кровотечения, после операций, при нарушениях

свертывания крови.

Низкомолекулярные гепарины - фраксипарин (нандропарин кальций) отличие от гепарина не оказывают

ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы,

их биодоступность выше. Выводятся медленно. Действуют более продолжительно. Вводят их п/к 1-2 раза в

сутки. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они

усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний необходим для перехода

протромбина в тромбин.

Местное применение:

ГИРУДИН (Hirudinum)— физиологический антикоагулянт прямого быстрого действия; полипептид,

выделенный из тканей некоторых сосущих животных, в т. ч. медицинских пиявок. ирудин является

29. 77) Фармакологическая характеристика препаратов гистамина. (новый)

Гистамин (англ. histamine) — биогенное вещество, образующееся в организме при декарбоксилировании

аминокислоты гистидина.

Гистамин — стимулятор желудочной секреции при диагностических процедурах

Гистамин применяется в качестве стимулятора при проведении диагностических процедур по оценке

функционального состояния желудка: при фракционном зондировании или внутрижелудочной рН-метрии.

В клинической практике пользуются или простым гистаминовым тестом, или максимальным гистаминовым тестом Кея. В первом случае пациенту подкожно вводят 0,1% раствор гистамина дигидрохлорида из расчета 0,008–0,01 мг на 1 кг массы тела, во втором — на 1 кг массы тела вводят 0,025 мг гистамина дигидрохлорида. При этом в работу включаются соответственно 45 % и 90 % париетальных клеток.

Секреторный эффект гистамина начинается через 7–10 минут, достигая максимума к 30– 40 минут и продолжается 1–1,5 часа. Для уменьшения побочных эффектов гистамина (расширение капилляров, увеличение проницаемости стенок сосудов, повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов) стимуляцию проводят на фоне антигистаминных препаратов: супрастина, димедрола или тавегила, которые вводят по 1 мл парентерально за полчаса до введения гистамина.

Для стимуляции желудочной секреции при исследовании кислотопродуцирующей функции желудка применяется диагностикум «Гистамина дигидрохлорид», 0,1 % раствор для инъекций или аналогичный препарат.

Гистамин — лекарственный препарат

Как лекарственное средство гистамин в настоящее время применяется редко. Показаниями к применению

гистамина являются: полиартриты, суставной и мышечный ревматизм, аллергические заболевания, мигрень,

боль, вызванная поражением периферических нервов.

Лекарственная форма: торговое наименование «Гистамина дигидрохлорид», выпускается (выпускался

ранее) в виде раствора для инъекций 0,1%. В США зарегистрирован препарат Ceplene с действующим

веществом гистамина дигидрохлорид, предназначенный для лечения острого миелоидного лейкоза.

По АТХ гистамина дигидрохлорид отнесён к группе «L03 Иммуностимуляторы» и имеет код L03AX14.

Противопоказания к применению гистамина, как лекарства: тяжелые сердечные заболевания,

выраженные гипертензия, гипотензия или сосудистая дистония, феохромоцитома, заболевания дыхательных

путей, особенно бронхов, в том числе в анамнезе, некомпенсированные нарушения функции почек,

беременность, кормление грудью, детский возраст.

Побочные явления при приеме гистамина: непрерывная или сильная головная боль, гипертензия,

гипотензия, выражающаяся в виде головокружений или обмороков, нервозность, тахикардия, прилив крови

или покраснение лица, судороги, затрудненное дыхание, бронхоспазм. При высоких дозах гистамина: цианоз,

нечеткость зрения, одышка, неприятные ощущения или боль в грудной клетке, резкое снижение

артериального давления, выраженная диарея, сильная тошнота и рвота, спазмы в животе или области

желудка, симптоматика аналогичная язвенной болезни вследствие повышенной секреции кислоты,

металлический привкус, отечность или покраснение в месте инъекции при подкожном введении.

Способ применения гистамина и дозы: внутрикожно, подкожно или внутримышечно по 0,1-0,5 мл 0,1%

раствора.

30. 79) Гонадотропин и другие стимуляторы овуляции, аналоги гондотропин-рилизинг гормона, антагонисты гонадотропин-релизинг гормона. (новый)

Средства, влияющие на уровень гонадотропных гомонов:

1. Аналоги гонадолиберина: гонадорелин,  гозерелин, леупролид, гистрелин, нафарелин

2. Аналоги фолликулостимулирующего гормона: фоллитропин, корифоллитропин, урофоллитропин

3. Аналоги лютеинизирующего гормона: гонадотропин хорионический (пролан)

4. Средства с активностью ФСГ и ЛГ: гонадотропин менопаузный (менотропины)

5. Ингибиторы секреции гонадотропных гормонов: даназол, гозерелин, цетрореликс

ФСГ и ЛГ синтезируются в гонадотропных клетках передней доли гипофиза, хориогонадотропин образуется в плаценте. Гормоны имеют строение гликопротеинов, состоят из одинаковой α-субъединицы и различных, но близких по строению β-субъединиц.

Хориогонадотропин и ЛГ связываются с одним и тем же рецептором, ФСГ активирует собственный рецептор. Оба рецептора содержат распознающий гормоны гликозилированный внеклеточный домен, ассоциированы с G_s-белком, активируют аденилатциклазу и синтез цАМФ.

У женщин ФСГ стимулирует рост и развитие фолликулов, пролиферацию эндометрия, активирует ароматазу и повышает синтез эстрадиола. ЛГ и хориогонадотропин вызывают разрыв фолликулов при овуляции и повышают секрецию прогестерона желтым телом. По концентрации β-субъединицы хориогонадотропина в моче можно диагностировать беременность уже через несколько дней после задержки менструации.

У мужчин ФСГ увеличивает в клетках Сертоли семенников синтез белка и питательных веществ, необходимых для созревания сперматозоидов. ЛГ и хориогонадотропин активируют клетки Лейдига и повышают продукцию тестостерона.

ПРЕПАРАТЫ ГОНАДОТРОПИНА

Генно-инженерные рекомбинантные средства для подкожных инъекций - фоллитропин альфа и корифоллитропин альфа содержат только ФСГ. Корифоллитропин альфа оказывает пролонгированное действие в течение недели.

Действие - связываются с рецепторами в клетках-мишенях, увеличивает уровень эстрогенов и повышает пролиферацию эндометрия

В состав урофоллитропина входит высокоочищенный ФСГ с небольшой примесью ЛГ, его вводят подкожно. Это лекарственное средство гонадотропных гормонов получают из мочи женщин, находящихся в менопаузе.

Генно-инженерные препараты хориогонадотропина с активностью ЛГ - хориогонадотропин альфа и лутропин альфа. Их вводят подкожно, лутропин альфа - только в комбинации с фоллитропином альфа.

Гонадотропин хорионический получают из мочи беременных женщин. Связывается с теми же рецепторами, что и ЛГ, активирует аденилатциклазу, повышает содержание внутриклеточного цАМФ в клетках-мишенях, что приводит у мужчин, в семенниках (яичках), к усилению продукции тестостерона, у женщин, в яичниках, – к индукции овуляции и стимуляции синтеза прогестерона.

Менотропины содержат равное количество ФСГ и ЛГ, их выделяют из мочи женщин, находящихся в постменопаузе, вводят внутримышечно.

Гонадотропин менопаузный используют в основном в расчете на действие ФСГ, который, связываясь со специфическими рецепторами клеток-мишеней, активирует аденилатциклазу и повышает внутриклеточное содержание цАМФ, что приводит к стимуляции гаметогенеза: у женщин – вызывает стимуляцию созревания фолликулов и ооцитов, у мужчин – развитие семенных канальцев и сперматогенез.

ПРИМЕНЕНИЕ

Препараты ФСГ и хориогонадотропина применяют для стимуляции развития фолликулов у женщин, страдающих бесплодием вследствие хронического нарушения овуляции. Препараты ФСГ вводят в первые 6-7 дней менструального цикла. Развитие фолликулов контролируют с помощью влагалищного ультразвукового исследования и определения концентрации эстрадиола в плазме. После того как фолликул достигнет размера 18 мм, вводят препараты хориогонадотропина для вызова овуляции.

Препараты ФСГ и хориогонадотропина назначают также при экстракорпоральном оплодотворении. ФСГ вызывает рост фолликулов, хориогонадотропин необходим для их созревания.

Хорионический гонадотропин может использоваться при крипторхизме.

Мужское бесплодие чаще лечат препаратами андрогенов, гонадотропины применяют только при их неэффективности. Сначала вводят препараты хориогонадотропина для нормализации синтеза тестостерона, затем добавляют менотропины. Частый побочный эффект - гинекомастия из-за увеличенной секреции эстрогенов. 

ДРУГИЕ СТИМУЛЯТОРЫ ОВУЛЯЦИИ

Могут быть применены антиэстрогены (кломифен), а также агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона.

Производное трифенилэтилена - кломифен взаимодействует с рецепторами эстрогенов α и β. Кломифен в малых дозах повышает амплитуду пиков гонадолиберина, ФСГ и ЛГ, способствует овуляции. Его применяют для вызова овуляции при аменорее и поликистозе яичников, уменьшения галактореи, вызванной опухолью гипофиза. Кломифен может вызывать приливы, гиперстимуляцию яичников, кисты яичников, многоплодную беременность. Противопоказан при печеночной и почечной недостаточности, гипофункции гипофиза, опухолях половых органов, тромбозе, нарушении зрения, беременности и грудном вскармливании.

АНАЛОГИ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНА

Гозерелин, леупролид, гистрелин, нафарелин было написано в вопросе выше

АНТАГОНИСТЫ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНА

Даназол, гозерелин (при приеме более 2 недель), цетрореликс

31. 80) Фармакология гормонов задней доли гипофиза. (новый)

Нейрогипофиз не содержит гормонпродуцирующих клеток, исполняет роль своеобразного депо для гормонов, которые вырабатываются гипоталамусом (окситоцин, вазопрессин).

ВАЗОПРЕССИН (АДГ)

Вазопрессин активирует метаботропные рецепторы V₁ (V_1a, V_1b) и V₂.

► V_1a-рецепторы - наиболее распространены, находятся в гладких мышцах сосудов, кишечника и мочевого пузыря, миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке, половых железах, ЦНС.

► V_1b-рецепторы - обнаружены только в передней доле гипофиза.

Таким образом, V₁-рецепторы вызывают спазм сосудов, агрегацию тромбоцитов, усиливают моторику кишечника.

► V₂-рецепторы - расположены на мембране главных клеток собирательных трубочек. При нормальном осмотическом давлении плазмы концентрация вазопрессина минимальная, собирательные трубочки непроницаемы для воды. При ограниченном поступлении воды осмотическое давление плазмы повышается, вакуоли гипоталамуса сморщиваются, секреция вазопрессина возрастает. Т.к. вазопрессин повышает миграцию аквапоринов в апикальную мембрану собирательных трубочек – перенос воды в кровь из гипоосмотической мочи.

Десмопрессин

Структурный аналог аргинин-вазопрессин (АДГ) десмопрессин - в положении 1 проведено дезаминирование цистеина, в положении 8 L-аргинин заменен на D-аргинин, поэтому десмопрессин устойчив к ферментативной инактивации и действует длительнее вазопрессина.

Десмопрессин активирует V₂-рецепторы в 1,6 раза сильнее, чем вазопрессин, оказывает выраженное антидиуретическое действие и в 2000-3000 раз слабее вазопрессина суживает сосуды. Повышает продукцию факторов свертывания крови VIII (антигемофильного глобулина), XI (плазменного предшественника тромбо-пластина), XII (фактора Хагемана).

Десмопрессин принимают внутрь, сублингвально, вводят в форме назальных капель и спрея при центральной форме несахарного диабета, полидипсии после операции на гипофизе, первичном ночном энурезе у детей старше 5 лет, ночной полиурии у взрослых. Где-то пишут еще, что для профилактики возможных кровотечений у больных с гемофилией типа А.

Побочные эффекты десмопрессина: гипонатриемия, спастическая боль в животе, повышение или снижение АД, тахикардия, аритмия, аллергия, боль в месте инъекции. 

Десмопрессин противопоказан при врожденной и психогенной полидипсии, анурии, задержке жидкости, сердечной недостаточности, беременности. Его не назначают детям до 3 лет из-за опасности гипонатриемии и отека мозга. Недопустимо применение десмопрессина совместно с мочегонными средствами.

Терлипрессин

Синтетический аналог гормона задней доли гипофиза вазопрессина. Оказывает преимущественное влияние на V1 рецепторы. Подобно вазопрессину увеличивает тонус гладких мышц сосудистой стенки, вызывает сужение артериол, вен и венул, особенно в брюшной полости, что приводит к уменьшению кровотока во внутренних органах и сопровождается понижением давления в портальной системе. 

Вызывает сокращение гладких мышц пищевода, повышает тонус и перистальтику кишечника, стимулирует сокращения миометрия.

Применяют при желудочно-кишечных кровотечениях, кровотечениях из урогенитального тракта

ОКСИТОЦИН

Окситоцин повышает частоту, силу сокращений и тонус матки. Чувствительность и количество рецепторов к гормону увеличиваются в III триместре беременности, достигают пика перед родами, остаются повышенными еще несколько дней после родов. Окситоцин увеличивает продукцию пролактина и вызывает сокращение миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочных желез.

В акушерской практике применяют синтетический окситоцин. Его связь с белками плазмы - 30%. Выводится с мочой в неизмененном виде, период полуэлиминации короткий - 1-6 мин.

Окситоцин вводят в вену капельно и внутримышечно для возбуждения родов, стимуляции родовой деятельности и послеродового сокращения матки. При неполном раскрытии шейки матки окситоцин может вызывать разрыв матки. При операции кесарева сечения окситоцин вводят в шейку матки. Для повышения лактации вводят внутримышечно.

Окситоцин может уменьшать или повышать АД, вызывать брадикардию, аритмию, субарахноидальное кровотечение, бронхоспазм. Он активирует V₂-рецепторы собирательных трубочек почек и задерживает в организме воду. Противопоказан при узком тазе, аномалиях расположения плода, угрожающем разрыве матки, хронической почечной недостаточности. Окситоцин не вызывает пороков развития плода.

32. 81) Ингибиторы секреции пролактина. Окситоцин и его аналоги. Стимуляторы лейкопоэза. (новый)

Ингибиторы секреции пролактина расписаны в вопросе 78

СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА

В медицинской практике используют рекомбинантные препараты гранулоцитарно-макрофагального, гранулоцитарного и тромбоцитарного колониестимулирующих факторов.

Препарат рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора молграмостим состоит из 127 аминокислот и близок естественному фактору.

В костном мозге молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов, моноцитов и мегакариоцитов. Повышает функциональную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов крови: миграцию, фагоцитоз, продукцию супероксидных анионов, антител и цитокинов. Является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза. 

Молграмостим вводят подкожно и медленно внутривенно (в течение 3-6 ч) для стимуляции лейкопоэза при химиотерапии ВИЧ-инфекции, цитомегаловирусной инфекции и злокачественных опухолей, миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, пересадке костного мозга. Лейкопоэз обычно восстанавливается через 2-4 сут. При аутогенной пересадке костного мозга молграмостим сокращает продолжительность лейкопении и улучшает приживление трансплантата, уменьшает опасность инфекционных осложнений, хотя не изменяет выживаемости пациентов и не предупреждает рецидива злокачественной опухоли.

Побочное действие молграмостима: слабость, повышение температуры тела, одышка, боль в костях и мышцах, анорексия, стоматит, диспепсические расстройства, гриппоподобный синдром, кожная сыпь. В первые дни лечения возможны приливы крови к голове, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность и аритмия. При длительном лечении возникает опасность повреждения капилляров с развитием периферических отеков, экссудативного перикардита и плеврита. Молграмостим противопоказан при миелоидном лейкозе, заболеваниях легких, аутоиммунной патологии

Препарат рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора филграстим представляет собой гликопротеин из 175 аминокислот. В отличие от естественного фактора не подвергается гликозилированию, имеет дополнительный метионин. В костном мозге филграстим ускоряет пролиферацию и дифференцировку гранулоцитов, выход нейтрофилов в периферическую кровь. Активирует фагоцитоз, повышает цитотоксичность нейтрофилов. Гидролизуется до олигопептидов, которые выводятся с мочой.

Филграстим вводят подкожно или внутривенно при врожденной, периодической, злокачественной лейкопении, а также для уменьшения лейкопении при химиотерапии ВИЧ-инфекции и злокачественных опухолей, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга. Применяют для получения гемопоэтических стволовых клеток, чтобы вводить их больным после интенсивной миелосупрессивной терапии.

Побочные эффекты возникают как у реципиентов, так и у доноров костного мозга. Филграстим может вызывать головную боль, боль в позвоночнике, костях таза, бедрах и ребрах, остеопороз, обратимый лейкоцитоз, спленомегалию, дизурические нарушения, гематурию, раздражение в месте подкожных инъекций, аллергические реакции, редко - тромбозы и некротизирующий васкулит кожи. Боль в костях проходит через 2-3 сут после отмены. В отдаленные сроки после применения филграстима возникает опасность рецидивов гемобластоза. Известны случаи гемобластозов у доноров.

Для пролонгированного действия применяют филграстим, конъюгированный с полиэтиленгликолем, - эмпэгфилграстим.

По строению и действию к филграстиму близок ленограстим. Применяют для стимуляции гранулоцитопоэза и ускорения восстановления содержания нейтрофилов в крови при проведении химио- и лучевой терапии у онкобольных , а также при пересадке костного мозга.

Филграстим и ленограстим противопоказаны при гиперчувствительности, тяжелой врожденной лейкопении, миелоидном лейкозе, цитогенетических аномалиях, заболеваниях печени и почек. Все гемопоэтические факторы роста не применяют при беременности и грудном вскармливании.

Для стимуляции лейкопоэза также применяются натрия нуклеинат, пентоксил, метилурацил, но они эффективны только при легких формах лейкопений.

Натрия нуклеинат

Это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоцитов.

Внутрь или внутримышечно.

Пентоксил

Синтетическое средство. Является производным пиримидина. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным действием. Применяют внутрь. Из-за раздражающего действия может вызывать диспептические расстройства: тошноту, рвоту, понос.

Метилурацил

Обладает сходным с пентоксилом свойствами, но, в отличие от него, раздражающего действия не оказывает. Так же, как и предыдущие средства, применяется при легких формах лейкопений. Назначают внутрь. 

Хоть у метилурацила есть эффект стимуляции лейкопоэза, прежде всего он является стимулятором регенерации ткани, для ускорения роста и созревания грануляционной ткани.

33. 84) Паратиреоидные средства. Аналоги паратиреоидного гормона (новые)

Рецептор паратиреоидного гормона ассоциирован с G_s-белком, повышает активность аденилатциклазы и синтез цАМФ.

Паратиреоидный гормон увеличивает содержание ионов кальция в крови: способствует их всасыванию в тонкой кишке (возможно, при участии активной формы витамина D кальцитриола) и реабсорбции в почечных канальцах. Вызывает миграцию активированных остеобластов в зоны резорбции костей. Увеличивает почечную экскрецию воды, фосфатов, аминокислот, цитрата, ионов калия, задерживает ионы магния и водорода.

Рекомбинантный генно-инженерный фрагмент паратиреоидного гормона из 34 аминокислот терипаратид вводят подкожно для лечения постменопаузального остеопороза у женщин и остеопороза вследствие недостаточного развития половых желез у мужчин. Вызывает кратковременную гиперкальциемию и гипофосфатемию. 

Терипаратид может вызывать боль в костях и суставах, спастическое сокращение мышц конечностей и спины, тахикардию, одышку, анемию. Противопоказан при гиперкальциемии, опухолях костей, тяжелой почечной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, детям.

Паратиреоидин

Экстракт паращитовидных желез убойного скота. Действующим началом является паратгормон – пептидный гормон, состоящий из 84 аминокислот, регулирующий содержание кальция и фосфатов в крови. 

Стимулирует резорбцию костей остеокластами и усиливает таким образом высвобождение ионов Са2+ в кровь, а также повышает реабсорбцию этих ионов в почках, действуя на эпителий дистальных канальцев нефрона. 

Катализирует превращение в почках витамина D в его активную форму – кальцитриол, который, поступая в общий кровоток, усиливает всасывание кальция из кишечника. 

В совокупности это приводит к повышению содержания ионов Са2+ в крови. Содержание фосфатов в крови понижается, так как усиливается их секреция с мочой.

Применение: для предупреждения тетании при гипопаратиреозе , может быть использован для купирования гипокальциемии при гипопаратиреозе, однако в настоящее время с такой целью чаще применяют кальцитриол (активная форма витамина D) в сочетании с солями кальция. 

Побочные эффекты: слабость, анорексия.

34. 86) Синтетические сахароснижающие средства: классификация, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты. Вазопрессин и его аналоги. (новый)

Классификация

1) Производные сульфонилмочевины

2) Бигуаниды

3) Гликомодуляторы. Ингибиторы альфа-глюкозидаз

4) Глиниды (меглитиниды)

5) Агонисты рецепторов глюкагоноподобного полипептида

6) Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

7) Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2)

8) Агонисты ядерных рецепторов PPARγ (тиозолидиндионы (глитазоны)

Другая классификация

1. Сахароснижающие средства, повышающие содержание инсулина в плазме крови – производные сульфонилмочевины, глиниды, миметики инкретинов (агонисты рецепторов глюкагоноподобного полипептида), ингибиторы дипептидилпептидазы-4

2. Сахароснижающие средства, повышающие усвоение глюкозы клетками – бигуаниды, агонисты ядерных рецепторов PPARγ

3. Сахароснижающие средства, тормозящие всасывание глюкозы в кишечнике – ингибиторы альфа-глюкозидаз

4. Сахароснижающие средства, тормозящие реабсорбцию глюкозы в почках – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2)

Производные сульфонилмочевины

1 поколение – Толбутамид

2 поколение – Хлорппропамид, глибенкламид, гликвидон, глипизид, гликлазид

3 поколение – Глимепирид

2 поколение – обладают высокой активностью, менее токсичны, большинство способно уменьшать агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки, многие снижают содержание холестерина в плазме крови

К препаратам 1 и 2 поколения развивается перекрестная резистентность

Механизм действия - Блок АТФ-зависимых К-каналов бета-клеток – деполяризация мембран бета-клеток – открытие потенциалзависимых Cа-каналов – вхождение кальция внутрь бета-клеток – выделение инсулина

Фармакодинамика – повышают чувствительность рецепторов тканей к инсулину, увеличивают высвобождение инсулина из бета-клеток ПЖ, увеличивают поглощение глюкозы клетками мышечной ткани и печени, уменьшают секрецию глюкагона, тормозят липолиз и глюконеогенез

Производные сульфонилмочевины повышают аппетит, так как блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы в гипоталамусе, ослабляют действие лептина и замедляют наступление чувства насыщения. В первый год терапии масса тела может увеличиваться на 10 кг

При длительном приеме сахароснижающее действие ослабляется из-за уменьшения количества рецепторов в калиевых каналах и истощения ресурсов инсулина в секреторных гранулах β-клеток.

Производные сульфонилмочевины противопоказаны при сахарном диабете 1-го типа, аллергии на сульфаниламиды и мочегонные средства, содержащие сульфонамидную группу, тяжелой печеночной, почечной и надпочеч-никовой недостаточности, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет.

Глибенкламид 

Инактивирует АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, что приводит к увеличению выделения инсулина в кровь.

Глибенкламид оказывает более выраженный гипогликемизирующий эффект по сравнению с другими производными сульфонилмочевины, что нередко является причиной гипогликемии, особенно в случае нарушения режима питания или дозирования лекарства. 

Применение - инсулиннезависимый сахарный диабет.

Глипизид

Обладает более высокой биодоступностью по сравнению с глибенкламидом. 

Бигуаниды

В начале XIX в. из растения козлятник лекарственный (Galega officinalis) выделили алкалоид галегин (изоамиленгуанидин). Он снижает уровень глюкозы в плазме, но оказывает выраженное токсическое действие. На основе структуры галегина синтезировано несколько производных бигуанида, в медицинской практике сохраняет значение метформин.

Механизм сахароснижающего действия метформина остается предметом дискуссии. Он не влияет на секрецию инсулина, глюкагона и соматостатина. Уменьшает гипергликемию, но не вызывает гипогликемии. Метформин активирует АМФ-зависимую киназу. В свою очередь, этот фермент нарушает функции киназы mTOR (от англ. mammaliam target of rapamycin - мишень рапамицина у млекопитающих). АМФ-зависимая киназа служит сенсором метаболических эффектов физической нагрузки, так как при физической нагрузке интенсивно расходуется АТФ с образованием АМФ - активатора АМФ-зависимой киназы.

Метформин ослабляет инсулинорезистентность. В печени тормозит глюконеогенез и гликогенолиз, увеличивает продукцию гликогена, в скелетных мышцах повышает синтез транспортера глюкозы, в кишечнике нарушает всасывание глюкозы, в плазме уменьшает содержание триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП. Стимулирует продукцию ГПП-1 и NO. Препятствует гипертрофии и ишемии миокарда, апоптозу сосудистого эндотелия, уменьшает АД, активирует фибринолиз. Незначительно снижает массу тела за счет усиления липолиза в жировой ткани.

Метформин применяют для лечения сахарного диабета 2-го типа, профилактики этого заболевания у людей с предиабетом, особенно показан больным с ожирением. Уменьшает риск сердечно-сосудистых и онкологических осложнений.

Побочные эффекты метформина - анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, диарея, метеоризм. При лечении метформином нарушается всасывание витамина В₁₂, фолиевой кислоты и тиамина, возникает опасность ма-кроцитарной анемии и полиневропатии. Может вызывать лактацидоз.

Метформин противопоказан при лактацидозе в анамнезе и состояниях, которые могут сопровождаться лактацидозом, - алкоголизме, почечной недостаточности, заболеваниях печени, хронической гипоксии. Метформин отменяют на 48 ч до и после внутривенного введения йодсодержащих радиоизотопных и рентгеноконтрастных средств. Не применяют при голодании, низкокалорийном питании, тяжелых заболеваниях почек, ХСН III-IV функциональных классов, беременности, грудном вскармливании, для лечения детей младше 10 лет. Прием немедленно прекращают при уровне лактата 3 ммоль/л, инфаркте миокарда и сепсисе.

Гликомодуляторы. Ингибиторы альфа-глюкозидаз

Акарбоза

Фермент щеточной каемки энтероцитов тонкой кишки a-D-глюкозидаза расщепляет крахмал, декстрины и дисахариды пищи с образованием глюкозы.

Тетрасахарид бактериального происхождения акарбоза по конкурентному механизму ингибирует a-D-глюкозидазу и сахаразу-изомальтазу, слабее уменьшает активность амилазы. Акарбоза тормозит продукцию и всасывание глюкозы в кишечнике, ослабляет постпрандиальную гипергликемию, увеличивает продукцию ГПП-1. Не повышает секрецию инсулина и не вызывает гипогликемию. Уменьшает массу тела. Плохо всасывается из кишечника, метаболизируется кишечными бактериями.

Применение - инсулиннезависимый сахарный диабет, инсулинзависимый сахарный диабет в сочетании с лекарственными средствами инсулина

Комбинируют с препаратами инсулина и другими синтетическими сахароснижающими средствами. Назначают с профилактической целью при нарушении толерантности к глюкозе. Эффективность терапии возрастает при потреблении продуктов, богатых клетчаткой и содержащих небольшое количество глюкозы и сахарозы.

Побочные эффекты - тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, диарея, нарушение усвоения пищи, повышение активности печеночных ферментов. Диспепсические расстройства можно уменьшить строгим соблюдением диеты с низким содержанием глюкозы и сахарозы. Акарбоза противопоказана при хронических заболеваниях кишечника, состояниях, сопровождающихся метеоризмом, тяжелой почечной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет.

Глиниды (меглитиниды)

Подобно производным сульфонилмочевины, стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, оказывая влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток островкового аппарата. В отличие от производных сульфонилмочевины, репаглинид всасывается быстрее и быстро выводится из организма.

Средство этой группы производное бензойной кислоты репаглинид связывается с белком АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток только при высокой концентрации глюкозы в плазме.

Выводится с желчью

Он реже производных сульфонилмочевины вызывает гипогликемию и повышает массу тела.

Применение – инсулиннезависимый сахарный диабет

Побочные эффекты - диспепсические расстройства (боли в животе, диарея, тошнота, рвота, запор), повышение уровня печеночных ферментов, аллергические реакции (зуд, крапивница, эритема), при передозировке – гипогликемические состояния.

Натеглинид

По механизму действия и основным характеристикам гипогликемизирующего эффекта сходен с репаглинидом, но действует еще быстрее и менее продолжительно.

Секреция инсулина под влиянием натеглинида повышается в течение 15-20 минут после приема. По мере снижения концентрации глюкозы действие натеглинида на секрецию инсулина ослабевает, так, что гипогликемия на фоне его приема возникает редко. 

Применяется при сахарном диабете II типа для подавления постпрандиальной гипергликемии. Назначают внутрь по 60-120 мг непосредственно перед едой. Действие сохраняется в течение 4 часов. 

Из побочных реакций отмечают слабость, тошноту, гриппоподобный синдром

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 – миметики инкретинов

При контакте с глюкозой и триглицеридами пищи в кишечнике синтезируются эндогенные стимуляторы продукции инсулина - инкретины (глюкагоноподобный пептид-1, глюкозозависимый инсулинотропный пептид). Наиболее активный инкретин - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) - образуется в L-клетках слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки.

Метаботропный рецептор ГПП-1 локализован на мембране β-клеток. В присутствии глюкозы он активирует аденилатциклазу. В клетках увеличиваются синтез цАМФ и фосфорилирование протеинкиназ. Тормозится АТФ-зависимый выходящий калиевый ток, мембрана деполяризуется, по потенциалзависимым каналам входят ионы кальция. Они вызывают выделение инсулина из секреторных гранул. Инкретины обеспечивают 70% постпрандиальной секреции инсулина. При сахарном диабете 2-го типа, метаболическом синдроме и ожирении секреция инкретинов подавлена.

Глюкагоноподобный пептид-1 также повышает новообразование и уменьшает апоптоз β-клеток, активирует транскрипцию гена инсулина; независимо от инсулина увеличивает синтез транспортеров глюкозы в инсулинзависимых тканях, тормозит поступление глюкозы из печени в кровь.

Глюкагоноподобный пептид-1 неудобен для медицинского применения, так как подвергается протеолизу дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазой и повышает секрецию инсулина всего на 1-2 мин. Методом генной инженерии созданы устойчивые к протеолизу рекомбинантные пептидные аналоги ГПП-1. В структуре аналога эксендина-4 эксенатида 53% аминокислот идентичны аминокислотам ГПП-1, в структуре лираглутида и ликсисенатида идентичны 97% аминокислот.

Миметики инкретинов увеличивают секрецию инсулина только в присутствии глюкозы в высокой концентрации, тормозят избыточную секрецию глюкагона, хотя его выделение в ответ на гипогликемию сохраняется. Уменьшают гиперлипидемию и АД, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, тормозят реабсорбцию ионов натрия в проксимальных извитых канальцах (нарушают антипорт Na⁺/H⁺). Оказывают нейропротективное, кардиопротективное, нефропротективное и противовоспалительное действие.

Миметики инкретинов ослабляют эвакуаторную функцию желудка, активируют центр насыщения и угнетают центр голода в гипоталамусе (в чувствительных нейронах верхних отделов пищеварительного тракта и гипоталамусе находятся рецепторы ГПП-1). Эти эффекты сопровождаются чувством насыщения и уменьшением аппетита. При длительном применении миметики инкретинов снижают массу тела на 5-10%.

Дулаглутид получают соединением аналога ГПП-1 с модифицированным Fc-фрагментом IgG человека. Он медленно всасывается из подкожной клетчатки и длительно выводится с мочой. Сахароснижающий эффект сохраняется 7 дней. Отличается низкой иммуногенностью.

Эксенатид, ликсисенатид и дулаглутид применяют для лечения сахарного диабета 2-го типа. Лираглутид независимо от заболевания сахарным диабетом назначают при ожирении или избыточной массе тела, если неэффективны низкокалорийная диета и физические упражнения. Миметики инкретинов вводят подкожно с помощью шприц-ручки.

Наиболее частые побочные эффекты миметиков инкретинов - головная боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея или запор, панкреатит. Гипогликемия возникает только при сочетании с другими сахароснижающими средствами. Лираглутид создает опасность опухоли из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, повышает секрецию кальцитонина, может вызывать инсомнию, суицидальные мысли, образование камней в желчном пузыре из-за сгущения желчи.

Миметики инкретинов противопоказаны при сахарном диабете 1-го типа, тяжелой печеночной и почечной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет. Лираглутид не применяют при раке щитовидной железы в анамнезе, депрессии, сердечной недостаточности III-IV классов.

Лираглутид

Лекарственное средство рекомбинантного человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). При введении в организм воспроизводит эффекты этого гормона семейства инкретинов: стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, что в совокупности ослабляет выраженность постпрандиальной гипергликемии. 

Применяют при сахарном диабете 2 типа в виде монотерапии или в комбинации с метформином или производными сульфонилмочевины.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Дипептидилпептидаза-4 имеет строение гликопротеина, представлена мембраносвязанной и растворимой формами. Вызывает протеолиз факторов роста, хемокинов, нейропептидов, вазоактивных пептидов и регуляторов секреции инсулина - ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида. Удаляет от этих полипептидов две N-концевые аминокислоты. Аффинитет к рецептору измененного ГПП-1 ослабляется в 100 раз.

Основные представители ингибиторов ДПП-4 - вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин. Они уменьшают активность растворимой формы фермента и в 2-3 раза продлевают циркуляцию ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в крови, в результате стимулируют секрецию инсулина β-клетками. При сахарном диабете 2-го типа защищают β-клетки от деструкции, тормозят постпрандиальную секрецию глюкагона и ослабляют инсулинорезистентность, напротив, при тенденции к гипогликемии увеличивают секрецию глюкагона и препятствуют снижению уровня глюкозы в плазме.

У здоровых людей не влияют на секрецию инсулина и глюкагона. Оказывают нейропротективное, гиполипидемическое, кардиопротективное и противовоспалительное действие. Уменьшают массу тела, так как подавляют аппетит, нарушают всасывание триглицеридов в кишечнике и усиливают липолиз.

Ингибиторы ДПП-4 назначают при сахарном диабете 2-го типа, в том числе осложненном хронической почечной недостаточностью. 

Принимают внутрь независимо от приема пищи, комбинируют с другими сахароснижаю-щими средствами. 

Побочные эффекты - могут вызывать головокружение, головную боль, астению, тошноту, метеоризм, запор, панкреатит, тремор, инфекции дыхательных путей, периферические отеки. Применение ингибиторов ДПП-4 противопоказано при сахарном диабете 1-го типа, ХСН IV функционального класса, тяжелой печеночной и почечной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2)

Глифлозины дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин и ипраглифлозин селективно и обратимо блокируют натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (англ. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) в начальном сегменте проксимальных извитых канальцев почек и независимо от инсулина тормозят реабсорбцию глюкозы. Мало влияют на выделение глюкозы при нормальном ее содержании в плазме и значительно повышают экскрецию при гипергликемии. За сутки выделяется 60-80 г глюкозы, что соответствует 240-320 ккал. При сахарном диабете порог реабсорбции глюкозы (10-12 ммоль/л) повышен за счет высокой активности натрий-глюкозного котранспортера.

Глифлозины улучшают функции β-клеток, уменьшают продукцию глюкозы в печени и инсулинорезистентность. Умеренно повышают диурез и натрий-урез. Снижают АД и массу тела.

Дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин принимают внутрь 1 раз в сутки при сахарном диабете 2-го типа как для монотерапии, так и в сочетании с препаратами инсулина и другими сахароснижающими средствами. Эффективность терапии зависит от функционального состояния почек.

Побочные эффекты глифлозинов обусловлены ростом осмотического давления мочи и высоким содержанием глюкозы в моче. Возможны полиурия с уменьшением ОЦК, жаждой и артериальной гипотензией, тошнота, запор, панкреатит, гиперлипидемия, переломы костей, аллергические реакции. В плазме повышается концентрация креатинина и мочевины. При совместном применении с другими сахароснижающими средствами глифлозины могут усиливать гипогликемию. У части больных развиваются инфекции мочевыводящих путей и половой системы (у женщин - кандидозный вульвовагинит), так как глюкоза служит хорошей средой для размножения бактерий и грибов. При лечении дапаглифлозином возрастает риск рака мочевого пузыря и молочных желез. Ипраглифлозин в 250 раз сильнее блокирует натрийглю-козный котранспортер 2-го типа почек, чем транспортер 1-го типа сердца и кишечника, переносится лучше других средств этой группы.

Блокаторы реабсорбции глюкозы противопоказаны при сахарном диабете 1-го типа, печеночной и почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести, низком ОЦК, ХСН III-IV функциональных классов, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет и старше 75 лет.

Агонисты ядерных рецепторов PPARγ (тиозолидиндионы (глитазоны)

Производные тиазолидиндиона росиглитазон и пиоглитазон активируют рецепторы PPARy. Эти рецепторы локализованы в ядре клеток, их особенно много в эндотелии сосудов, макрофагах, сердце, поджелудочной железе, мышечной, жировой ткани, эпителии толстой кишки. Рецепторы PPARy образуют гетеродимер с ретиноидным рецептором RXR. Димер PPARy/RXR повышает экспрессию генов, регулирующих синтез инсулина.

Производные тиазолидиндиона оказывают фармакологическое действие только при нормальном содержании инсулина в плазме. Они повышают чувствительность к инсулину периферических тканей, в наибольшей степени мышечной и жировой ткани. Усиливают транспорт глюкозы в волокна скелетных мышц и адипоциты, поглощение жирных кислот и синтез триглицеридов в жировой ткани, ускоряют дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Увеличивают массу подкожной жировой ткани и уменьшают количество висцерального жира. 

Тормозят образование ангиотензина II, секрецию натрийуретических пептидов, оказывают эндотелийпротективное действие, повышают выделение NO, блокируют кальциевые каналы в гладких мышцах артерий. В результате этих эффектов снижают АД.

Побочное действие производных тиазолидиндиона - повышение активности аминотрансфераз и содержания ЛПНП в плазме, анемия, отеки, прибавка массы тела, инфекции верхних дыхательных путей, нарушения зрения, переломы позвоночника у женщин. Отеки обусловлены повышением реабсорбции ионов натрия в дистальных извитых канальцах почек. Редко производные тиазолидиндиона вызывают ишемию миокарда. Противопоказаны при сахарном диабете 1-го типа, сердечной недостаточности III-IV функциональных классов, нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, заболеваниях печени, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет. Недопустимо комбинированное применение с препаратами инсулина.

Троглитазон

Стимулирует утилизацию глюкозы в адипозоцитах и клетках скелетной мускулатуры путем увеличения числа инсулиновых рецепторов и влияния на содержание переносчиков для глюкозы Glut-1 и Glut-4, что, как полагают, связано с непосредственным влиянием троглитазона на генетический аппарат и изменением транскрипции генов, участвующих в метаболизме глюкозы.

Подавляет активность фруктозо-1,6 и 2,6 дифосфатазы и ингибирует окисление жирных кислот и угнетает таким образом глюконеогенез в гепатоцитах, а также активирует гликогенсинтетазу, уменьшая таким образом образование и выход глюкозы из печени.

Как итог - снижается инсулинорезистентность, понижается инсулинемия, ослабляется гипергликемия натощак и после еды. 

Кроме того, троглитазон снижает уровень циркулирующих в крови триглицеридов и холестерина, а также препятствует образованию продуктов перекисного окисления липидов (последнее, как полагают, связано с наличием в структуре его молекулы фрагмента α-токоферола). 

Применение - инсулиннезависимый сахарный диабет, для преодоления инсулинорезистентности

Пиоглитазон

Повышает чувствительность тканей к инсулину и уменьшает образование глюкозы в печени.

Предполагается, что ключевую роль в механизме повышения периферической активности инсулина под действием пиоглитазона играет его способность препятствовать дефосфорилированию тирозинкиназы инсулинового рецептора.

В отличие от троглитазона не содержит в своей структуре полиметилфенольных фрагментов, поэтому уступает ему по антиоксидантной активности. 

Применяют при сахарном диабете II типа

Побочные эффекты - гипогликемия, отеки, анемия, аллергические реакции

…

35. 87) Препараты глюкокортикоидов: механизмы влияния на обмен веществ, классификация, применение, побочные эффекты. Глюкокортикостероиды для местного применения; комбинированные глюкокортикостероиды для местного применения (антибиотики, антифунгальные средства, αадреномиметики, кератолитические средства, местноанестезирующие средства). (новый)

Эффекты препаратов глюкокортикоидов принято разделять на:

► физиологические - действие в минимальных дозах, создающих в плазме такую же концентрацию, как концентрация естественных гормонов;

► фармакологические - действие в терапевтических дозах;

► пермиссивные - повышение чувствительности рецепторов к другим гормонам и медиаторам.

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительный, иммунодепрессивный эффекты и влияют на метаболические процессы при участии одних и тех же рецепторов, поэтому не удается создать лекарственные средства, селективно подавляющие воспаление и иммунные реакции без воздействия на углеводный, жировой, белковый и минеральный обмен.

Глюкокортикоиды в физиологических концентрациях, противодействуя гипогликемическому влиянию инсулина, поддерживают нормальный уровень глюкозы в плазме, что необходимо для обеспечения субстратом окисления глюкозозависимых тканей - головного мозга и сердца. Могут вызывать гипергликемию в фармакологических дозах. 

Т.к. они тормозят секрецию инсулина 

-способствуют перемещению транспортеров глюкозы GLUT в цитоплазму и ослабляют их чувствительность к инсулину

- повышают транскрипцию ферментов, катализирующих реакции глюконеогенеза

-увеличивают секрецию глюкагона

Глюкокортикоиды легко проникают в митохондрии, улучшают функциональное состояние их мембран, активируют транспорт электронов в дыхательной цепи и повышают синтез АТФ. В больших концентрациях нарушают дыхательный контроль и разобщают окислительное фосфорилирование.

Метаболизм липидов – В адипоцитах нижних конечностей они усиливают стимулирующее влияние соматотропина и адреналина на цАМФ-зависимый липолиз триглицеридов, что увеличивает в плазме содержание свободных жирных кислот и глицерина – субстрат для глюконеогенеза. А в инсулинзависимых адипоцитах лица, живота, спины они, наоборот, повышают экстракцию жирных кислот из плазмы и синтез триглицеридов.

Глюкокортикоиды увеличивают диффернцировку преадипоцитов в адипоциты и способствуют развитию висцерального ожирения.

Метаболизм белка – как катаболический, так и анаболический эффекты. Изменяя экспрессию стероидчувствительных генов, глюкокортикоиды повышают синтез альбуминов и цитохрома Р450 в печени, сурфактанта в лекгих, и тормозят синтез белков в лимфоидной ткани, скелетных мышцах, костях, слизистой оболочке пищеварительного тракта.

Глюкокортикоиды повышают чувствительность артерий к прессоному влиянию норадреналина, адреналина, ангиотензина II – так как они сенсебилизируют адренорецепторы и АТ1-рецепторы, тормозят нейрональный захват адреналина и его метилирование. Увеличиваю реабсорбцию натрия и воды, что повышает ОЦК и АД.

Воздействие глюкокортикоидов на ЦНС обусловлено изменениями АД, уровня глюкозы и электролитов в плазме и баланса нейромедиаторов. Повышается активность ЦНС. Глюкокортикоиды нарушают в головном мозге метаболизм серотонина. Они повышают активность индоламин-2,3-диоксигеназы - фермента, превращающего триптофан в возбуждающий медиатор формилкинуренин, при этом сокращается фонд триптофана для образования серотонина.

Глюкокортикоиды оказывают слабое влияние на количество эритроцитов и содержание гемоглобина, хотя для недостаточности надпочечников характерны полицитемия, а при синдроме Кушинга может развиться нормохромная анемия. При гемолитической анемии глюкокортикоиды как иммунодепрессивные средства препятствуют гемолизу.

Глюкокортикоиды значительно изменяют количество лейкоцитов. При недостаточности надпочечников увеличиваются масса лимфоидной ткани и число лимфоцитов в крови, при синдроме Кушинга лимфоидная ткань атрофируется, количество лимфоцитов уменьшается. Препараты глюкокортикоидов уменьшают количество циркулирующих эозинофилов, моноцитов, базофилов, повышают число нейтрофилов.

Препятствуют развитию воспаления, т.к. неспецифически подавляют процессы альтерации, экссудации и пролиферации. Глюкокортикоиды уменьшают активность фосфолипазы А₂, так как повышают образование ее естественного ингибитора - белка липокортина. При ингибировании фосфолипазы А₂ тормозятся фосфолиполиз и освобождение арахидоновой кислоты, меньше образуется ее метаболитов - лейкотриенов, простагландинов, ФАТ и тромбоксана А₂. Подавляют продукцию хемоаттрактантов и миграцию лейкоцитов, фагоцитарную активность макрофагов, уменьшают выделение из лизосом протеолитических ферментов.

Оказывают иммунодепрессивное и противоаллергическое действие. ТАК КАК Под их влиянием усиливается апоптоз лимфоидных клеток, нарушаются созревание и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов, взаимодействие макрофагов, Т- и В-лимфоцитов в иммунном ответе, уменьшается образование цитокинов - интерлейкинов-1-5, -9, -13, ФНОа, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора и интерферона γ. Глюкокортикоиды тормозят трансформацию B-лимфоцитов в плазматические клетки и продукцию иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина Е. Ослабляют фагоцитарную функцию нейтрофилов. Уменьшают количество базофилов и тучных клеток, выделение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления.

Классификация препаратов глюкокортикоидов:

• Глюкокортикоидные средства с активностью природных гормонов (гидрокортизон) 

• Синтетические глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамциналон) 

• Синтетические глюкокортикоиды для местного применения (флуметазон, беклометазон, будесонид).

Препараты глюкокортикоидов являются липофильными и хорошо всасываются из мест введения. В крови связываются с белками плазмы: специфическим кортикостероидсвязывающим глобулином (транскортином), имеющим высокое сродство к стероидам и неспецифическим белком альбумином, сродство глюкокортикоидов к которому ниже. Если содержание этих белков в плазме крови изменяется – это влияет на концентрацию свободных глюкокортикостероидов в крови и, соответственно, влияет на их действие.

Механизм действия глюкокортикоидов, как и большинства других стероидных гормонов, связан с их влиянием на генетический аппарат клеток.

Глюкокортикоиды проникают в клетки, взаимодействуют со специфическими цитозольными рецепторами. В результате такого взаимодействия изменяется конформация рецептора и образующийся комплекс приобретает способность проникать в ядро и взаимодействовать со специальными участками, локализованными в генах и предназначенных для связывания с гормон‒рецепторным комплексом. Это приводит к изменению транскрипции генов. Образующаяся м‒РНК, диффундирует в цитоплазму, где образуются белки‒эффекторы. Функция клеток меняется, что в конечном итоге приводит к появлению эффектов, характерных для глюкокортикоидов.

Применение 

1. Заболевания и состояния, обусловленные нарушением функций коры надпочечников: 

• Хроническая недостаточность коры надпочечников (Аддисонова болезнь)

• Острая надпочечниковая недостаточность. Состояние потенциально угрожающее жизни. Требует быстрого создания в крови высокой концентрациии глюкокортикоидов. В связи с чем, необходимо внутривенное их введение.

• Врожденная гиперплазия надпочечников. При некоторых типах гиперплазии имеет место снижение продукции кортизола, а повышение синтеза, например, дегидроэпиандростерона. При таких состояниях глюкокортикоиды назначают для подавления продукции адренокортикотропного гормона гипофиза.

2. Заболевания не связанные с нарушением гормональной функции надпочечников. Сюда относятся аллергические состояния и заболевания воспалительной и аутоиммунной природы.

Основные показания к их назначению: ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, артриты, рассеянный склероз, острый панкреатит, гепатит, язвенный колит, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, инфекционный мононуклеоз, профилактика отторжения трансплантата после пересадки органов. Преднизолон, дексаметазон и триамцинолон у детей включают в комплексную терапию острых лейкозов, у взрослых применяют при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме. При шоке препараты глюкокортикоидов вливают в вену совместно с кровезаменителями.

Для курсового лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких ингаляционно вводят беклометазон, будесонид, флутиказон и циклесонид. Они подавляют пролиферацию В-лимфоцитов, их трансформацию в плазматические клетки, синтез IgE и экспрессию Fc-рецепторов, уменьшают образование простагландинов и лейкотриенов, количество тучных клеток и выделение медиаторов аллергии и воспаления. Тормозят секрецию бронхиальной слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт, ослабляют отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов, повышают чувствительность β-адренорецепторов. При ингаляционном введении препараты глюкокортикоидов оказывают слабое резорбтивное действие.

Для лечения атопического дерматита и псориаза местно применяют препараты глюкокортикоидов, содержащие в молекуле 2 атома фтора, - флуметазон и флуоцинолона ацетонид. Они плохо всасываются в кровь и оказывают в коже противовоспалительное, иммунодепрессивное, противоаллергическое и противозудное действие

Побочные эффекты:

• Связанные с внезапной отменой глюкокортикоидных препаратов 

o Обострение симптомов заболевания, по поводу которых глюкокортикоиды были назначены

 o Острая надпочечниковая недостаточность, связанная с угнетением выработки адренокортикотропного гормона гипофиза и гипофункцией, вследствие этого, надпочечников при длительном введении глюкокортикоидов

• Связанные с длительным (обычно в течение более 2 недель) применением глюкокортикоидов в дозах, превышающих физиологические

o Атрофия коры надпочечников (из-за угнетения продукции АКТГ по принципу обратной отрицательной связи) 

o Задержка жидкости в организме и развитие отеков (из-за минералокортикоидного действия – задержка натрия и воды) 

o Гипертензия (задержка Na+ воды в организме и обусловленное этим увеличение ОЦК) 

o Гипергликемия (из-за стимуляции глюконеогенеза в печени) 

o Понижение иммунитета и повышение чувствительности к инфекциям (из-за иммунодепрессивных свойств) 

o Изъязвление ЖКТ (подавление активности конститутивной циклооксигеназы I типа в слизистой желудка, вызывает угнетение синтеза цитопротективных простагландинов) 

Глюкокортикоиды повышают секрецию хлористоводородной кислоты и уменьшают выделение нейтральных гликозаминогликанов, тормозят в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта митозы эпителия и естественную регенерацию. Риск ульцерогенного действия возрастает при совместном приеме с НПВС.

o Перераспределение жира (из-за влияния на жировой обмен) 

o Остеопороз (вследствие катаболического действия) 

В наибольшей степени страдают кости с выраженным трабекулярным строением - ребра и позвонки. Препараты глюкокортикоидов тормозят функции остеобластов, как индукторы биотрансформации ускоряют окисление витамина D цитохромом Р450 печени, нарушают всасывание ионов кальция в кишечнике, повышают экскрецию ионов кальция с мочой. При гипокальциемии возрастает секреция активатора остеокластов - паратиреоидного гормона. Препараты глюкокортикоидов могут вызывать асептический некроз костей, чаще всего головки бедренной кости.

o Миопатия (также катаболическое действие)

проявляется слабостью симметричных проксимальных мышц нижних конечностей и туловища. Особенно опасна миопатия дыхательной мускулатуры при ингаляционном введении препаратов. После прекращения терапии функции скелетных мышц могут восстанавливаться не полностью.

o Нарушения со стороны ЦНС, вплоть до психоза 

При приеме во время беременности препараты глюкокортикоидов могут оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие - вызывают у плода гипотрофию, расщелины нёба и дефекты развития нервной системы.

o Гирсутизм, акне, стрие 

o Задержка роста

Препараты глюкокортикоидов при назначении на протяжении 6 мес и более замедляют рост детей, чаще мальчиков. Если гормонотерапию отменить спустя 16-18 мес после ее начала, то дети могут догнать сверстников в росте. При лечении длительнее полутора лет ребенок значительно отстает в росте. Глюкокортикоиды тормозят синтез в печени и скелетных мышцах тканевого посредника гормона роста - инсулиноподобного фактора роста-1.

В больших дозах препараты глюкокортикоидов могут вызывать глаукому и катаракту. Особую группу риска составляют дети. После отмены стероидов помутнение хрусталика может сохраняться, иногда катаракта прогрессирует. Необходимо периодическое обследование у офтальмолога.

Препараты глюкокортикоидов как иммунодепрессивные средства повышают чувствительность больных к инфекции, могут вызывать обострение туберкулеза. Их местное применение в кожной клинике провоцирует развитие пиодермии и кандидоза кожи.

ПРЕПАРАТЫ

Гидрокортизон

Глюкокортикоидное средство с активностью природного гормона кортизола. Является прототипом глюкокортикоидных средств.

По противовоспалительному и противоаллергическому действию уступает синтетическим глюкокортикоидам. Однако минералокортикоидная активность выражена в большей степени по сравнению с ними. Применяется в расчете на противовоспалительные и противоаллергические свойства, а также для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности.

Преднизолон

Синтетический глюкокортикоид с более низкой чем у гидрокортизона минералокортикоидной активностью. По глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона эквивалентно 20 мг гидрокортизона.

Он чаще по сравнению с гидрокортизоном применяется для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний в расчете на системное действие, так как эффективен при приеме внутрь и реже вызывает появление отеков.

Метилпреднизолон

Синтетический глюкокортикоид.

4 мг метилпреднизолона эквивалентно по глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона. Его минералокортикоидная активность в 2 раза ниже, чем у гидрокортизона.

Дексаметазон

Характерной особенностью химического строения дексаметазона является наличие в стуктуре его молекулы атома фтора. По действию на организм близок к другим глюкокортикоидам, но более активен. 0,75 мг дексаметазона эквивалентно по глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона. Используется в расчете на системное действие, а также местно при воспалительных и аллергических состояниях, самостоятельно, а также входит в состав комбинированных лекарственных средств.

Триамцинолон

Фторсодержащий синтетический глюкокортикостероид с сильным глюкокортикоидным действием и очень слабым минералокортикоидным.По глюкокортикоидной активности 4 мг триамцинолона эквивалентно 5 мг преднизолона. 

Используется в расчете на системное действие для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Флуметазон пивалат

Содержит в своей структуре 2 атома фтора. Плохо всасывается с поверхности кожи и при таком способе введения практически не оказывает системного действия. Применяют местно в виде мази, крема или лосьена при воспалительных заболеваниях кожи неинфекционной природы, а также кожных проявлений аутоиммунных заболеваний и аллергии.

Беклометазона дипропионат

Является синтетическим глюкокортикоидом с сильным противовоспалительным и антиаллергическим местным действием. Его минералокортикоидная активность очень мала.

Применяется в виде ингаляций для длительного профилактического лечения бронхиальной астмы. 

Назначают по 1‒2 ингаляции 3‒4 раза в сутки, в тяжелых случаях до 12‒16 ингаляций. 

Он не купирует приступ и не должен применяться с такими целями. 

Беклометазон используется также интраназально для лечения и предупреждения аллергических заболеваний носа. 

В рекомендуемых дозах и при соблюдении предосторожностей, системный эффект наблюдается редко, так как, всасываясь в общий кровоток, он быстро превращается в малоактивный метаболит.

Будесонид

Близок по свойствам к беклометазону и используется по тем же показаниям, что и он.

Флутиказон

Трифторированный глюкокортикоид для местного применения. 

При интраназальном применении оказывает местное противовоспалительное и противоаллергическое действие. Используется для облегчения симптомов сезонного или аллергического ринита, а также профилактики рецидива полипоза носа после хирургического их удаления.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Антибиотики

Фиксированные комбинации глюкокортикоидов и антибиотиков широко используются для лечения бактериальных инфекций, поскольку они могут вызвать быстрое облегчение симптомов воспаления.