57. 173) Ингибиторы интерлейкина. Антитела моноклональные к β1-интерлейкину. Ингибиторы кальциневрина. (новый)

В литературе подробно описываются ингибиторы интерлейкина-6.

Интерлейкин-6 (IL-6) – плейотропный провоспалительный цитокин. Он играет важнейшую роль в патогенезе различных нарушений иммунной системы. 

IL-6 активирует В-лимфоциты, ускоряет их дифференцировку, а также, как следствие, индуцирует синтез иммуноглобулинов. На Т-лимфоциты этот цитокин оказывает двоякое действие. С одной стороны, способствует их пролиферации и дифференцировке; с другой – подавляет продукцию регуляторных Т-клеток. IL-6 повышает уровень белков острой фазы: С-реактивного белка, амилоида А, α1 -антитрипсина, фибриногена и гаптоглобина. Конкурентно ингибирует синтез альбумина и трансферрина

Его блокаторы представлены тремя моноклональными антителами: тоцилизумаб, силтуксимаб и сарилумаб

Тоцилизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к IL-6. Он присоединяется к мембранным и растворимым рецепторам, ингибируя воспаление. Вводится препарат внутривенно либо подкожно. 

Период полувыведения дозозависим (11 дней при дозе 4 мг/кг, 13 – при дозе 8 мг/кг). Учитывая способность IL-6 блокировать ферменты цитохрома Р450, его антагонист – тоцилизумаб – можно отнести к активаторам. Это необходимо учитывать при комбинировании с циклоспорином, варфарином, а также другими лекарственными средствами, метаболизируемыми этими ферментными системами. 

В доклинических исследованиях установлено, что тоцилизумаб дозозависимо снижает содержание биомаркеров синовита, резорбцию кости и разрушение хрящей, а также повышает остеогенез. 

Применение:  при ревматоидном, ювенильном идиопатическом полиартикулярном, системном ювенильном идиопатическом артритах, а также гигантоклеточном артериите. Эффективность и безопасность тоцилизумаба в клинических испытаниях у взрослых при ревматоидном артрите

Тоцилизумаб в форме монотерапии высокоэффективен и безопасен при ювенильном идиопатическом полиартикулярном артрите; в комбинации с глюкокортикоидами оказывает выраженное и продолжительное действие при системном ювенильном идиопатическом артрите, обеспечивает ремиссию заболевания и позволяет снизить дозу гормонов; к наиболее часто развивающимся побочным эффектам относятся инфекции дыхательных путей, нейтропения, повышение уровня холестерина и печеночных аминотрансфераз

Силтуксимаб– химерное человеческомышиное моноклональное антитело к IL-6. 

Вводится внутривенно медленно (в течение 1 часа) каждые 3 недели. Постоянная концентрация в крови достигается к 6 инфузии. Период полувыведения – примерно 21 день. Заболевания печени и почек не влияют на клиренс силтуксимаба .

Силтуксимаб одобрен FDA для лечения многоцентровой формы болезни Каслмана у пациентов с отрицательными пробами на вирус иммунодефицита человека и вирус герпеса-8 в 2014 году. Наиболее распространенными побочными реакциями (>10% по сравнению с плацебо), развивающимися на фоне лечения силтуксимабом, являются: зуд, увеличение веса, сыпь, гиперурикемия и инфекции верхних дыхательных путей . 

Сарилумаб – человеческое моноклональное антитело к рецептору IL-6.Вводится подкожно. Биодоступность составляет 80%, метаболизируется протеазами, период полувыведения – 21 день. 

Под его влиянием снижается количество белков острой фазы, выраженность болезненных ощущений, опухоль суставов и замедляется прогрессирование заболевания. Кроме того, установлено, что эффективность сарилумаба в значительной степени превосходит таковую у адалимумаба. Частота и выраженность побочных эффектов сопоставима с последним. Среди них отмечены: реакция в месте введения, нейтропения и повышение в плазме уровня ферментов печени и холестерина.

Антитела моноклональные к β1-интерлейкину

Канакинумаб — иммунодепрессивное средство — антитела моноклональные к интерлейкину-1β (код АТХ: L04AC08), зарегистрированное на территории РФ под торговым наименованием Илари

Механизм: Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, нейтрализуя, таким образом, его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2. Таким образом, канакинумаб подходит для коррекции заболеваний и состояний, характеризующихся гиперпродукцией ИЛ-1β на местном или системном уровне

Показания:

• аутовоспалительные синдромы периодической лихорадки;

• активная фаза болезни Стилла, в том числе болезни Стилла взрослых (БСВ) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА);

• острый подагрический артрит.

Ингибиторы кальциневрина

Ингибиторы кальциневрина – новая группа нестероидных средств с противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Представителями этого класса препаратов являются такролимус и пимекролимус. 

Механизм действия топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) основывается на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина, что приводит к невозможности дефосфорилирования и транслокации ядерного фактора активированных Т-клеток, необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию провоспалительных цитокинов (таких как IL-2, INFγ, IL-4, IL-5, IL-10, TNFα, ГМ-КСФ). 

Первый представитель – такролимус (Протопик), был выделен японскими учеными из микроорганизма Streptomyces tsukubaensis в 1984 г. 

Мазь Протопик показана в качестве второй линии терапии АД средней степени тяжести в течение короткого промежутка времени (не более 6 недель) у пациентов без нарушений иммунитета, если предшествующая наружная терапия другими средствами не дала эффекта, либо если терапия этими препаратами нежелательна. 

Среди побочных эффектов в некоторых исследованиях отмечается чувство жжения (покалывания, зуда) на месте нанесения препарата. Эффекты жжения в месте нанесения встречаются, в основном, в первые дни использования препарата. В дальнейшем, по мере улучшения клинической картины заболевания, эти побочные эффекты проходят. 

Безопасность такролимуса в долгосрочной перспективе не исследовалась. Несмотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена, были сообщения о развитии злокачественных новообразований (лимфомы, опухоли кожи) на фоне использования топических ингибиторов кальциневрина

Пимекролимус. Существуют достоверные данные, указывающие на безопасность и эффективность пимекролимуса в уменьшении тяжести симптомов у детей и взрослых с умеренно тяжелым и тяжелым течением АД. Исследования, подтверждающие этот факт, длились вплоть до одного года. Рандомизированные клинические испытания препарата показали эффективность уменьшения симптомов при низкой системной абсорбции.

Эффекты основные:

• Противовоспалительный эффект вследствие целенаправленного апоптоза Т-лимфоцитов 

• Противозудный эффект вследствие уменьшения высвобождения нейропептидов из клеток периферических нервов 

• Отсутствие атрофии кожи даже при длительном использовании 

• Отсутствие влияния на десмосомы рогового слоя 

• Регуляция уровня антимикробных пептидов в эпидермисе