1) По химической структуре

- Четвертичные амины – это гигроний (трепирия иодид), гексаметоний бромид, бензогексоний, Азаметоний,  димеколин (низкая степень абсорбции в ЖКТ, трудно проникают через ГЭБ, более активны при парентеральном введении).

- Третичные амины – это пахикарпина гидройодид, пемпидина тозилат, темехин (высокая степень абсорбции при пероральном приеме, хорошо преодолевают ГЭБ).

2) По длительности действия:

- Короткого действия – 10-20 минут – это гигроний, имехин

- Среднего действия – 2-4 часа – это бензогексоний, азаметоний, пахикарпин

- Длительного действия – до 12 часов – это пемпидина тозилат, димеколин, темехин

Механизм: блок Nn –холинорецепторы вегетативных нервных узлов = тормозят передачу нервного возбуждения с пре- на постганглиональные нервные волокна. Их действие проявляется в устранении влияний симпатической и парасимпатическ иннервации.

Блокируют:

· Симпатиечские и парасипатические ганглии

· Хромаффинные клетки надпочечников

· Синокародитные клубочки

Глаза: зрачки расширяются. Вызывают расслабление реснитчатой мышцы, мидриаз и паралич аккомодации.

Сосуды: Устраняют стимулирующее влияние симпатической нервной системы на сосуды, и вызывают расширение сосудов – АД снижается.

Сердце: ослабляют сокращения сердца, снижение АД приводит к уменьшению сердечного выброса, тахикардия (устраняют тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел)

ЖКТ и мочевой пузырь: Сокращения гладкой мускулатуры. Снижают перистальтику жкт, тонус мочевого пузыря, секрецию бронхиальных и пищеварительных желез. Уменьшают секрецию потовых желез, слюнных и желёз кишечника и желудка.

Применение: купирование гипертонических кризов; отек легких на фоне повышенного АД

Длительного действия - ЯБ, отек мозга, бронхоспазм

Кратковременного применения - для управляемой гипотензии (операции на сердце и сосудах), гипертонический криз

Побочные: мидриаз, паралич аккомодации, сухость во рту, заложенность носа, снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря, выраженная ортостатическая гипотензия, возможен ортостатический коллапс – при перемене положения тела.

Абсолютным противопоказанием к применению является феохромоцитома.

Также противопоказанием к применению препарата является глаукома, гипотония, шок, выраженный церебральный и коронарный атеросклероз, тромбоз, перенесённый в недавнем прошлом инфаркт миокарда, ишемический инсульт (менее 2 месяцев давности), тяжёлая почечная недостаточность, выраженная печёночная недостаточность, субарахноидальное кровоизлияние.

24) Миорелаксанты: классификация, механизм и особенности действия, синергисты и антагонисты, применение. Препараты для реверсии нейромышечной блокады (селективные антидоты миорелаксантов).

Миорелаксанты — лекарственные средства, снижающие тонус скелетной мускулатуры с уменьшением двигательной активности-курареподобные средства.

Классификация:

1) Центрального действия (меанезиноподобные средства) – меанезин, мепробамат, мидокалм, баклофен, диазепам. В механизме действия – нарушение проведения в ЦНС

2) Периферического действия (курареподобные средства) – тубокурарин-хлорид, суксаметоний, декаметоний. В механизме действия – блокада нервно-мышечной передачи

По механизму действия:

1. Антидеполяризующи средства: Пипекуроний, Тубокурарин (длительного действия 20-60 м), Рокуроний, Векуроний (среднего действия 20-40 м), Мивакурий (короткого действия 10-15 м). 

Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон и мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Но при повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели (например при применении АХЭС) ацетилхолин конкурентно вытесняет мио-релаксант из связи с Н-холинорецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны — происходит восстановление нервно-мышечной передачи. Обладают умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин) – снижение АД, а также угнетающим влиянием на Н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечников. Для некоторых (панкуроний) отмечено выраженное М-холиноблокирующее действие в отношении сердца – тахикардия. Также могут стимулировать высвобождение гистамина – снижение АД, повышение тонуса мышц бронхов. 

2. Деполяризующие: Суксаметония йодид (дитилин) – единственный представитель – вызывают мышечное расслабление за счет холиномиметического действия. Структурно является удвоенной молекулой ацетилхолина. Взаимодействует с Н-холинорецепторами и вызывает потенциал действия мышечной клетки, поэтому сначала возникают подергивания (фасцикуляции) скелетных мышц, что может вызвать послеоперационные мышечные боли. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, и его концентрация в синаптической щели долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию (деполяризационный блок) концевой пластинки. Мембраны не реагируют на дополнительные импульсы, а так как для поддержания мышечного тонуса требуется поступление повторных импульсов, возникает миорелаксация. АХЭС не устраняют его действие, действие прекращается только за счет псевдохолинэстеразы. Эффект возникает через 30-60 секунд и продолжается в течение 10 минут, кратковременность действия обусловлена быстрым разрушением псевдохолинэстеразой, но при генетической недостаточности этого фермента эффект проявляется в течение 2-6 часов. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и в плазме крови увеличивается – аритмии. Ганглиоблокирующего действия не оказывают.

*Псевдохолинэстераза — фермент, присутствующий в крови и других тканях организма, который, подобно холинэстеразе, но значительно медленнее, чем она, расщепляет ацетилхолин. Так как этот фермент отсутствует в нервных окончаниях, он играет сравнительно малую роль.

3) Смешанного типа - и так и так действуют. Препарат: циклометон. В клинике используют редко.

Последовательность выключения скелетной мускулатуры под влиянием миорелаксантов: 

1. Мышцы гортани, голосовые связки 

2. Мышцы лица, мышцы конечностей 

3. Дыхательная мускулатура 

Условия применения миорелаксантов периферического действия:

• Внутривенное введение 

• Наличие современной аппаратуры ИВЛ 

Показания: расслабление скелетных мышц при обширных операция на органах грудной и брюшной полости, бронхоскопии, интратрахеальной интубации.

Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты, объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы — сибазон, феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В — баклофен; центральный N-холиноблокатор — мидокалм). Они угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг.

Антагонистами являются обратимые блокаторы холинэстеразы с никотиноподобным действием (антихолинэстеразные средства) — прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие миорелаксанты из связи с N-холинорецепторами. 

Синергистами деполяризующих являются антихолинэстеразные средства, антагонистов не существует. Антихолинэстеразные вещества с этой целью не могут быть использованы, так как они обычно усиливают эффект. Действие дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.

Применение:

1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (дитилин).

2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин).

3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких                  4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.

25) Местные анестетики: классификация, механизм действия. Резорбтивное действие и побочные эффекты местных анестетиков. Вяжущие средства растительного происхождения.

Местные анестетики – лекарственные средства, устраняющие болевую, температурную, тактильную чувствительность в месте применения / группа лекарственных средств, вызывающих местное обезболивание вследствие временного обратимого блокирования образования потенциала действия в чувствительных нервных окончаниях и ингибирования проведения возбуждения по нервному волокну при сохранении сознания.

Классификация:

1) По химической структуре

1. Эфиры  

- Сложные эфиры бензойной кислоты – это Кокаин, Бенкаин

- Сложные эфиры парааминобензойной кислоты – это прокаин

- Сложные эфиры аминобензойной и бензойной кислот – это дикаин

Меньше продолжительность действия, метаболизируются быстро ферментом бутирилхолинэстераза плазмы, высокая аллергенность.

2. Амиды 

- амиды гетероциклической и ароматической кислот – это совкаин, новокаиномид

- амиды ароматических аминов – анилиды – это лидокаин, бупивакаин, мепивакаин

Больше продолжительность действия, метаболизируются мёдленнее микросомальными ферментами печени, меньшая аллергенность

2) По продолжительности действия:

1. Короткого (до 30–50 мин) — Прокаин (Новокаин), Бензокаин (Анестезин) 

2. Среднего (до 45–90 мин) — Лидокаин, Мепивакаин

3. Длительного (90 мин и более) — Бупивакаин, Тетракаин, Дикаин, Ропивакаин

3) По срокам наступления эффекта:

1. Быстрого действия – Хлоропрокаин, Лидокаин, Мепивакаин, Прилокаин

 2. Промежуточного -  бупивакаин

 3. Замедленного наступления эффекта – это Прокаин, Тетракаин

Механизм действия: связан с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных нервных волокон, препятствуют входу натрия в клетку и деполяризации мембраны. В результате нарушается генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну.

Виды местной анестезии

1. Поверхностная анестезия (терминальная, аппликационная). Местная анестезия наносится на поверхность кожи или на слизистую оболочку. Применяют препараты, хорошо проникающие в слизистые и быстро блокирующие болевые рецепторы лидокаин, артикаин, дикаин. Метод широко используют в офтальмологии, оториноларингологии, стоматологии, а также при эндоскопических процедурах 

2. Инфильтрационная анестезия — послойное пропитывание тканей большим объёмом анестетиков небольшой концентрацией. Наиболее часто применяют 0,25% 0,5% растворы Новокаина, а также Бупивакаин, Лидокаин. Методика заключается в последовательном пропитывании раствором анестетика кожи, ПЖК, фасций, мышц перед операцией по ходу будущего разреза одномоментно из нескольких точек. Блокада болевых рецепторов и нервных веточек наступает постепенно по мере диффузии анестетика в тканях, поэтому до наступления анестезии проходит некоторое время (5 − 6 минут).

3. Проводниковая анестезия — анестетики вводят по ходу афферентного нерва, возникает блок проведения возбуждения по нервным волокнам, и утрата чувствительности, иннервируемой ими области. Используют небольшие объёмы анестетика в большой концентрации 1–2% новокаин, Лидокаин, Бупивакаин, Ропивакаин. Могут вводить в нервный ствол (эндоневрально), либо рядом с ним в окружающую клетчатку (периневрально) К этому типу также относят спинномозговую (спинальную) анестезию, которая включает в себя введение анестетика в субарахноидальное и эпидуральное пространство.

Резорбтивное действие

Анестетикам свойственны противовоспалительное, противоаритмическое и гипотензивное действие. Для резорбтивного действия используют новокаин, ксикаин и тримекаин. Их вводят внутривенно, внутриартериально, внутримышечно и подкожно при лечении заболеваний: стенокардия, аритмия, гипертония. 

Побочные эффекты:

Токсические эффекты возникают в основном при попадании их в кровоток, после чего появляются системные эффекты: 

Влияние на ЦНС — головокружение, седация, беспокойство, судороги, угнетение жизненно-важных центров, кома 

Влияние на ССС — вазодилатация, которая может привести к гипотензии или коллапсу, снижение возбудимости и проводимости сердца, риск возникновения блокад, аритмии

Для предотвращения системных эффектов в месте введения МА используют вазоконстрикторы, например, Эпинефрин. Благодаря местной вазоконстрикции местный анестетик дольше находится в области применения, меньшее количество вещества попадает в системный кровоток, тем самым основной эффект МА пролонгируется и снижается риск нежелательных эффектов

Аллергические реакции от крапивницы до анафилактического шока, чаще возникают на эфиры.

Вяжущие средства растительного происхождения.

Вяжущие средства относят к противовоспалительным препаратам местного действия. Их применяют при лечении воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи. На месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение коллоидов (частичная коагуляция белков) внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, поверхности клеток (клеточных мембран). Образующаяся при этом пленка предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения, и чувство боли ослабевает. Кроме того, происходят местное сужение сосудов, понижение их проницаемости, уменьшение экссудации, а также ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного процесса. 

Вяжущие вещества подразделяют на следующие группы:

1. Органические (танин, отвары коры дуба).

2. Неорганические (свинца ацетат, висмута нитрат основной, квасцы, цинка окись, цинка сульфат, меди сульфат, серебра нитрат).

Танин – назначают в виде растворов и мазей. В коре дуба содержится значительное количество дубильных веществ, которые обеспечивают вяжущее действие соответствующего раствора.

Из неорганических соединений наибольший интерес представляют препараты: 

• Свинца – свинца ацетат.

• Висмута – висмута нитрат основной.

• Цинка – цинка окись и цинка сульват.

• Меди – меди сульфат.

• Серебра – серебра нитрат

В небольших концентрациях они оказывают вяжущее действие, а в высоких – прижигающие (образуются альбуминаты, белки осаждаются). Местное действие солей металлов зависит также от освобождающегося аниона (кислоты). Для получения вяжущего эффекта наиболее благоприятны соли металлов, образующих плотные альбуминаты (свинец, алюминий), и слабых кислот, которые при освобождении не повреждают окружающие ткани. 

Применение: наружно при воспалении кожных покровов и слизистых оболочек в виде примочек, смазываний, полосканий, спринцеваний, присыпок. Также принимают внутрь (препараты висмута, белковый препарат танина – танальбин) при воспалительных процессах пищеварительного тракта. Раствор танина используют местно при ожогах и вводят внутрь при отравлении солями тяжелых металлов и молями алкалоидов. С последними он образует нерастворимые соединения, препятствуя всасыванию. Однако с морфином, атропином он образует нестойкие комплексы, поэтому необходимо возможно более быстрое промывание желудка. 

26) Местнораздражающие средства. 

Препараты этой группы стимулирующе действуют на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.

Представители: горчичная бумага, масло терпентинное очищенное, ментол, раствор аммиака

Горчичная бумага (горчичник). Раздражающее действие связано с горчичным эфирным маслом. Горчица содержит гликозид синигрин и фермент мирозин. При смачивании горчичника теплой водой под влиянием мирозина происходит ферментативное расщепление синигрина с образованием горчичного эфирного масла, которое оказывает выраженное раздражающее действие. Применение: заболевания органов дыхания, стенокардия, невралгия, миалгия.

Масло терпентинное очищенное (из сосны обыкновенной). Основным действующим веществом является альфа-пинен, который обладает значительной липофильностью и поэтому проникает через эпидермис, оказывая раздражающее действие на окончания чувствительных нервов. Применение: для растираний при невралгиях, миалгиях, суставных болях.

Цели назначения: 

- подавление ощущений боли в области пораженного органа или ткани (отвлекающее действие) – взаимодействие в ЦНС двух потоков возбуждения – с патологически измененных внутренних органов и с кожной поверхности на месте действия раздражающего вещества. При  этом восприятие афферентной импульсаии с висцеральных органов ослабляется; 

- улучшение трофики внутренних органов (тканей). Может осуществляться путем обычного кожно-висцерального рефлекса, а также антидромно по постганглионарным симпатическим волокнам (по типу аксон-рефлекса). Возбуждение при повторном варианте идет от рецепторов кожи к внутренним органам, минуя ЦНС. 

На месте приложения возникают покраснение кожи и отечность. Терапевтического значения не имеют.

Некоторые раздражающие средства при воздействии на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек наряду с отмеченными эффектами вызывают рефлекторные изменения деятельности сердца, сосудистого тонуса и дыхания – ментол и соединения аммиака.

Ментол – основной компонент эфирного масла мяты перечной. Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, что вызывает ощущение холода. Раздражающее действие может сменяться незначительной анестезией. Рефлекторно изменяет тонус сосудов, как поверхностных, так и глубоких. Применение: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (капли, смазывания, интратрахеальные вливания, ингаляции). Является основным ингредиентом валидола (под язык) – рефлекторно со слизистой оболочки полости рта расширяет спазмированные сосуды сердца. Используют накожно для растирания при невралгиях, миалгиях, артралгиях, мигрени (втирание в область висков).

Вдыхание паров раствора аммиака приводит к возбуждению окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. Пользуются для ингаляции при обмороках, опьянении, обработки рук хирурга.

182) Препараты, применяемые для лечения онкологических заболеваний: проблемы создания и изыскания новых препаратов; история создания; особенности противоопухолевой терапии; таргетная терапия; классификация, механизмы действия, применение; побочные реакции и осложнения противоопухолевой терапии. Высокотехнологические лекарственные препараты на основе онколитических вирусов. (новый)

История:

Противоопухолевая химиотерапия имеет сравнительно короткую историю. До второй мировой войны очень немного

• соединения мышьяка

•  некоторые металлы

•  Токсины

•  Колхицин

•  другие митотические яды.

Интерес к этим исследованиям во второй половине XX в. был стимулирован классическими работами О. Варбурга, в которых впервые были отмечены определенные различия между опухолевыми и нормальными тканями.

Первые крупные успехи в 40х годах = во время второй мировой войны стали подробно изучать влияние на организм боевых отравляющих веществ: иприта, или бис--(в--хлорэтил) сульфида, и азотистого иприта, или трихлорэтиламина.

Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей.

Эмбихин - первый противоопухолевый препарат (1946г), созданный на основе иприта, отравляющего газа, который применялся во время первой мировой войны

В начале 1960х гг. обнаружены противоопухолевые вещества другого механизма действия - антиметаболиты.

В последние годы большое внимание стали привлекать эндогенные противоопухолевые соединения. Обнаружена эффективность при некоторых видах опухолей интерферонов, моноклональных антител, изучается противоопухолевая активность других лимфокинов.

Недостатки противоопухолевой терапии = проблемы

• привыкание опухолевых клеток к препаратам;

• малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток;

• серьезными побочными и токсическими эффектами, особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника);

• на половые железы (могут вызывать стерильность);

• ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладают кардиотоксическим эффектом;

• нефротоксическим, иммунодепрессивным, мутагенным и тератогенным эффектами.

Противопоказаниями к применению большинства противоопухолевых средств являются угнетение кроветворения, острые инфекции, выраженное нарушение функции печени и почек.

Таргетная терапия – это лечение препаратами, которые блокируют рост и распространение раковых клеток, посредством воздействия на специфические молекулы, которые участвуют в росте и развитии опухолевой клетки.

Намного эффективнее многих других видов терапии рака, направлена именно на определенные молекулы, находящиеся в самой раковой клетке, гораздо меньше воздействует на здоровые клетки организма.

Механизм действия заключается в том, что эти препараты подавляют рост микрососудов в тканях злокачественной опухоли, не давая развиваться первичной опухоли и ее метастазам.

Препараты:

• Иматиниб: в лечении хронического миелолейкоза и опухолей ЖКТ.

• Авастин, который позволяет существенно повысить эффективность при лечении химиотерапией злокачественные опухоли молочной  железы, легкого, почек, толстой кишки, а также глиобластомы головного мозга.

• Ритуксимаб в лечении Неходжкинских лимфом.

• Герцептин в лечении рака молочной железы

Классификация препаратов, применяемых для лечения онкологических заболеваний: