Фармакологическое действие

Гемостатическое и серотонинергическое средство.

Гемостатический эффект обусловлен его способностью повышать агрегацию тромбоцитов и стойкость капилляров, а так же сокращением времени кровотечения. Серотонин вызывает сужение сосудов почек и оказывает антидиуретическое действие. Связывается с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры внутренних органов и нормализует ее сократительную активность (эндогенную вазомоторику, перистальтику). Проявлением нормализации функции гладкой мускулатуры является стабилизация гемодинамики, восстановление моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, уменьшение локальной гипоксии.

Показания 

Функциональная кишечная непроходимость; геморрагический синдром, при лучевой болезни, при злокачественных новообразованиях; анемия гипо- и апластическая; тромбоцитопения; геморрагический васкулит.

Побочное действие

Со стороны мочевыделительной системы: уменьшение диуреза.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, диарея.

Со стороны дыхательной системы: затруднение дыхания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиалгия, повышение артериального давления.

Местные реакции: боль по ходу вены (при быстром введении), при в/м введении - болезненность в месте введения.

Противопоказания к применению

Гломерулонефрит , заболевания почек; артериальная гипертензия; острый тромбоз; ангионевротический отек; бронхиальная астма; заболевания, сопровождающиеся гиперкоагуляцией; беременность; детский возраст.

С осторожностью

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

34. Опиоидные анальгетики: опиоидные рецепторы, механизмы обезболивающего действия, классификация. Антагонисты опиоидных рецепторов. (добавлен новый)

Классификация наркотических анальгетиков 

I. Агонисты (морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, омнопон, промедол, фентанил).

II. Агонисты-антагонисты (пентазоцина гидрохлорид и лактат, налорфина гидрохлорид, трамадол и др.).

III. Антагонисты (налоксона гидрохлорид, налтрексон и др.).

по происхождению

1. Препараты растительного происхождения.

А) Алкалоиды опия - морфина гидрохлорид, кодеина фосфат.

Б) Новогаленовый препарат опия - омнопон.

2. Синтетические препараты.

- Производные фенилпиперидина - промедол (лидол), фентанил (сентонил) и др.

- Производные дифенилметана - пиритрамид (дипидалор) и др.

- Производные бензоморфорана - пентазоцина гидрохлорид и лактат (фортрал, лексир) и др.

- Производные фенантрена - трамадол, бупренорфин

- Препараты других групп - тилидин, эстоцин 

Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков связаны с взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

РЕЦЕПТОРЫ: 1) М-рецепторы – неостриатум, кора гм, таламус, гиппокамп, миндалевидное тело, большое ядро шва. Эффекты: анальгезия, седативный, эйфория, угнетение дыхания, брадикардия, снижение активности моторики ЖКТ.

2) Дельта-рецепторы – обонятельная луковица, кора гм, неостриатум, таламус, гипоталамус, ствол гм. Эффекты: анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики ЖКТ.

3) Каппа-рецепторы – кора гм, перегородка, межножковое ядро. Эффекты: анальгезия, дистрофия, миоз, небольшое снижение моторики ЖКТ.

Опиоидный анальгетик взаимодействует с опиоидными рецепторами, стимулирует их, активируется эндогенная антиноцицептивная система и нарушается межнейронная передача болевых стимулов на различных уровнях ЦНС.

Анальгетический эффект(обезболивающий)

- Вследствие воздействия на лимбическую систему тормозится эмоциональная реакция на боль. Пациент в состоянии локализовать боль, но она  теряет выраженный характер и  деперсонифицируется.

-  В сером в-ве среднего мозга вокруг сильвиева водопровода активизируются нисходящие пути, тормозящие болевое ощущение.

-  На уровне сегментов спинного мозга подавляется переключение восходящих болевых импульсов.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Морфин

взаимодействует с опиоидными рецепторами , стимулирует их, активируется эндогенная антиноцицептивная система и нарушается межнейронная передача болевых стимулов на различных уровнях ЦНС. Стимулирует пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов. Успокаивающее действиее связано с его влиянием на нейроны коры гм, на лимбическую систему и гипоталамус. Действует на продолговатый мозг (центр дыхания), угнетает центр дыхания. Угнетает рвотный центр, центр блуждающих нервов возбуждает (возникает брадикардия). Подавляет кашель. Расширяет вены и артериолы. Стимулируеттонус гладких мышц. Повышает тонус сфинктеров и кишечника, снижает перистальтику кишечника.

Побочка может вызвать кожный зуд, кожные реакции и даже анафилактический шок.

Показания к использованию морфина:1. Сильные боли (послеоперац период, ОИМ, травма, онкологические боли) 2. Лечение кардиогенного отека легких. 

Промедол и меперидин

В организме подвергается биотрансформации и образуется нейротоксичный деметилированный метаболит, стимулирующий ЦНС (тремор, судороги). Тонус мочеточников и бронхов снижает, повышает кишечника, желчевыводящих путей. Обладает спазмолитическим действием. Расслабляет гладкие мышцы сосудов.  Обладает антиаритмическим действием. Вызывает седацию и низкую степень эйфории.

Используют при менее сильных болях, чем морфин, а также при почечных и кишечных коликах. 

Фентанил 

обезболивание 20-30мин. Выраженное непродолжительное угнетение центра дыхания. Повышает тонус скелетных мышц, возникает брадикардия. Метаболизируется в печени позволяет полностью подавить болевые ощущения, однако это возможно лишь при проведении ИВЛ, так как *фентанил угнетает спонтанное дыхание. 

Пентазоцин

агонист дельта и каппа-рецепторов, антагонист мю-рецепторов. Вызывает повышение давления в легочной артерии, повышает работу сердца. Из ЖКТ всасывается хорошо.

Буторфанол

агонист каппа-рецепторов и антагонист мю-рецепторов. Активнее морфина в 3-5раз. Вызывает повышение давления в легочной артерии, повышает работу сердца. 

Налбуфин 

Агонист  каппа-рецепторов и антагонист м-рецепторов. По активности соответствует морфину.

Тилидин

назначают внутрь в виде капель (оказывает быстрое действие), а также в виде свечей и инъекций при болях, связанных с травмами, оперативными вмешательствами, ожогами, опухолями, инфарктом миокарда.

Трамадол

взаимодействует с опиоидными рецепторами и влияет на моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых импульсов. Неопиоидный компонент анальгезии связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина. Препарат обладает меньшей анальгезирующей активностью, практически не вызывает лекарственную зависимость. Обеспечивает длительный до 9 часов анальгезирующий эффект, не нарушает кровообращение, может вызвать рвоту.

Налоксон – устраняет почти что все эффекты опиоидных анальгетиков (устраняет угнетение дыхания).

Антагонисты опиоидных рецепторов

Это вещества, которые блокируют все типы опиоидных рецепторов, не обладают анальгетическим эффектом, устраняют эффекты опиоидных анальгетиков, являются антидотом при отравлении наркотическими анальгетиками.

Налоксон 0,04%-1 мл– устраняет почти что все эффекты опиоидных анальгетиков (устраняет угнетение дыхания и артериальную гипотензию). Вызывает абстиненцию у наркоманов. Применяется при передозировке опиодных анальгетиков, бензодиазепинов, барбитуратов, при коме при отравлении, для ускорения выхода из наркоза, как диагностическое средство у больных при подозрении на зависимость. 

Механизм антидотного действия налоксона

Основан на конкурентном вытеснении из связи с опиатным рецептором клеток дыхательного центра молекул НА, которым вызвано отравление т.к. степень сродства налоксона к опиатным рецепторам значительно выше, чем у любого агониста

Налтрексон. Налтрексон, как и налоксон, является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует более продолжительно (24–48 ч). Предназначен только для энтерального применения. Используется в комплексе лечения опиоидных наркоманий, для лечения алкогольной зависимости (уменьшает или предотвращает эффекты, вызываемые опиоидами, снижает потребление алкоголя). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли.

35. Анксиолитики: классификация; механизм действия и применение психотропного и нейровегетотропного действия, побочные эффекты. Нормотимические средства (новый)

   В эту группу входят психофармакологические средства, снимающие тревогу, эмоциональную напряженность, страх непсихотического происхождения, облегчающие процесс адаптации к стрессогенным факторам. Обладают противосудорожным и миорелаксирующим свойствами. Использование их в терапевтических дозах не вызывает значительных изменений познавательной деятельности и восприятия. + оказывают выраженное гипнотическое действие и используются как снотворные средства.

Группы препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности действия. 

1. Длительного действия (t_1/2 = 24-48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, валиум) Хлордиазепоксид (элениум)

2. Средней продолжительности действия (t_1/2 = 6-24 ч) 

Нозепам (оксазепам) Лоразепам 

3. Короткого действия (t_1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

ЭФФЕКТЫ::

•  анксиолитический,

•  седативный,

•  снотворный,

•  мышечно-расслабляющий,

•  противосудорожный,

•  амнестический. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению сна.

Показания:               Тоска и ангедония при депрессии

• Бессонница при депрессии

• Неврозы(ОКР) Тревожность как черта личности

• Панические атаки

• Соматические симптомы при депрессии и психосоматических заболеваниях

Из небензодиазепиновых транквилизаторов = Z-препараты: гидроксизин (атаракс), афобазол, фенибут, зопиклон, золпидем

   Показания к применению. Генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, синдром вегетативной дистонии, синдром алкогольной абстиненции (вспомогательная терапия), депрессия (вспомогательная терапия).   Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек и печени, глаукома, миастения gravis, беременность, кормление грудью. Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены).   Побочное действие. Головная боль, головокружение, тошнота, парестезии, субъективное чувство психического напряжения (тахикардия, бессонница, раздражительность, сухость во рту), диарея. 

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Диазепам(сибазон, седуксен, реланиум, валиум) 

Анксиолитик и транквилизатор широкого спектра действия, обладающий миорексантным, седативным и противосудорожным эффектами, оказывает регулирующее влияние на нейровегетативные функции. Применяют в различных разделах медицины:

 - в психиатрии для неотложного купирования тяжелых состояний тревоги;

- в неврологии при мышечных спазмах центрального происходения , эпилептическом статусе;

-в терапии при инфаркте миокарда, стенокардии,

- в акушерстве и гинекологии при, климактерических и менструальных расстройствах, преэклампсии и эклампсии;

Феназепам 

Высокоактивный анксиолитик, превышающий по общей силе седативного эффекта другие препараты  бензодиазепинового ряда. Обладает выраженным противосудорожным, миорелаксирующим и снотворным действием. По силе седативного и противотревожного эффекта, приближается к нейролептикам, снотворного действия – нитразепаму, в некоторых случаях превосходит последний. Применяют при явлениях навязчивости, фобиях, ипохондрических синдромах, резистентных к терапии другими транквилизаторами, т.е. является препаратом резерва.

Серотониновые:

Буспирон – высокий аффинитет к серотониновым рецепторам гм подтипа 5-НТ1а, они относятся к ауторецепторам. Их стимуляция сопровождается аутоингибированием, что приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Выраженная анксиолитическая активность, отсутствует седативное, снотворное, противосудорожное, миорелаксирующее д-е. Хорошо всасывается из ЖКТ, инактивируется и метаболизируется в печени, выводится почками.

Побочные: тошнота, диарея, парестезии, головокружение.

Нормотимические препараты. 

Нормотимики- это группа психотропных препаратов, основным свойством которых является способность стабилизировать настроение у психически больных, профилактировать или смягчать и укорчивать рецидивы аффективных расстройств, тормозить развитие болезни.

К ним относятся соли лития, антиконвульсанты(карбмазепин, вальпроат натрия, ламотриджин), блокаторы кальциевых каналов( верапамил), атипичные антипсихотики(респиридон) и бензодиазепины. В настоящее время группа препаратов тимоизолептического действия включает в себя традиционно применяющиеся карбонат лития, вальпроат натрия и карбамазепин, а также новый нормотимик ламотриджин. 

Нормотимический эффект препаратов этой группы связывают с активацией ГАМК-ергической передачи. Высокие дозы карбамазепина и вальпроевой кислоты подобно солям лития снижают метаболизм ГАМК путем ингибирования ГАМК-трансаминазы в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга. Дофаминергическое действие связано отчасти с тем, что ГАМК - пресинаптический модулятор дофаминергических нейронов. Нормотимики повышают активность холинергической системы. Некоторые препараты влияют на транспорт Na+ через мембраны центральных нейронов. Центральное действие нормотимиков связано также с подавлением активации аденилатциклазы, влиянием на бензодиазепиновые и опиатные рецепторы. Подобным многообразием механизмов действия можно объяснить широкий спектр показаний к применению солей лития и противосудорожных препаратов с нормотимической активностью. Нормотимики вызывают отчетливый антиманиакальный эффект, антидепрессивное действие при лечебном и в меньшей степени при профилактическом применении выражено значительно слабее. По некоторым данным нормотимические препараты оказывают регулирующее влияние на биологические ритмы в целом, в том числе на циркадианный, что, в частности, проявляется нормализацией цикла сон-бодрствование при его нарушении.

Препараты лития(карбонаты, хлориды, йодиды, ацетаты, цитраты) или нормотимические средства (нормотимики) применяются при психических расстройствах (маниакально-депрессивный психоз). В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция освобождение дофамина и норадреналина, повышает нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы; в гиппокампе увеличивает выделение серотонина; стимулирует синтез ацетилхолина.

Механизм действия заключается в замещении натрия литием в нейронах головного мозга. Ионы лития, проникая в нейроны по быстрым натриевым каналам, могут вызывать одиночный потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток Na+, К, -АТФ-азой. Градиент лития между внеклеточной средой и цитоплазмой клеток сглаживается. Длительная задержка лития в клетках изменяет трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. Это нарушает электрические процессы в мембране. В результате препараты лития эффективны как при возбуждении, так и при депрессии головного мозга. 

Показания к назначению солей лития — купирование острой мании и предупреждение рецидива маниакально-депрессивного психоза. Терапию проводят только при достаточном содержании ионов натрия и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании соли лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные побуждения. Лечебный эффект наступает медленно — через 8 — 10 дней. Профилактическое действие направлено на удлинение интервалов между фазами маниакально-депрессивного психоза, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии солями лития чувствительны только 60 — 80 % больных.

Показания к применению: Гипоманиакальные и маниакальные состояния средней тяжести, психопатии, неврозы, органические и др. заболевания с рецидивирующими аффективными расстройствами, профилактика приступов аффективных и шизоаффективных психозов (маниакально-депрессивный психоз, шизофрения с периодическим и приступообразно-прогредиентным течением и др.).

Побочные эффекты: нарушение сна, тремор, диспептические расстройства,полиурия, дисфункция щитовидной железы нарушение ритма сердца, индивидуальная непереносимость препаратов. Тремор и повышенная жажда рассматриваются как первые признаки передозировки препаратов лития. ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА

Вальпроевая кислота(антиконвульсант) имеет выраженный антиманиакальный эффект. Антидепрессивный эффект проявляется, как правило, при терапии смешанных состояний, когда депрессия протекает параллельно с манией. Спектр его нормотимического действия аналогичен спектру лития: он в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными. Его актуальное купирующее действие (как и у лития) более выражено в отношении маниакальных фаз по сравнению с депрессивными.

Препараты на основе вальпроевой кислоты находят свое применение в клинике следующих психических расстройств:

• биполярного аффективного расстройства;

• шизофрении (в комплексной психофармакотерапии);

• синдрома дисрегуляции дофамина;

• головных болей напряжения.

Препараты вальпроевой кислоты — препараты первой линии в терапии эпилепсии (тонико-клонических приступов, миоклонических припадков, приступов отсутствия).