Антигестагены. Гестагены. Антипрогестагены

Все гестагены являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические производные — оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат и прегнин. Кроме того, синтезированы препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона, - норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, диметистерон и др.

Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную ). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. 

Назначают внутримышечно, вводят ежедневно. При приеме внутрь он неэффективен. К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается 7—14 дней. Вводят внутримышечно в масляных растворах.  Длительно действующим препаратом является также медроксипрогестерона ацетат. Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней. Назначают также энтерально. 

Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5—15 раз. Эффективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку держат под языком до полного рассасывания. Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и др.), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их действия 1—3 дня. 

Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных средств. 

Антигестагены. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Одним из таких препаратов является стероидное производное мифепристон (RU 486). Он связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). Гестагенной (агонистической) активностью мифепристон не обладает. В экспериментах на животных у мифепристона был отмечен антагонизм с глюкокортикоидами. В медицинской практике в основном используют способность мифепристона вызывать аборт. В этих случаях чем раньше назначен мифепристон после наступления беременности, тем выше его эффективность. Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифепристон часто назначают в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне мифепристона чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяют в небольших дозах, что позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов каждого из них. Антигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации менструального цикла.

93) Витамин d и его аналоги; синтетические аналоги витамина к. Фармакологическая характеристика невитаминных кофакторов. (новый)

К группе витамина D относят эргокальциферол (витамин D2) и холекальцифеол (витамин D3). 

Большие количества витамина D содержатся в жире печени тунца, трески, палтуса. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и желтки яиц. Витамин D2 и D, имеют природные провитамины. Для витамина D2 это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D3 — 7-дегидрохолестерин, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации провитамины превращаются в соответствующие витамины. В частности, под влиянием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-дегидрохолестерина образуется витамин D3. 

Витамины группы D являются прогормонами, из которых образуются активные метаболиты, относящиеся к гормонам. 

Метаболизм холекальциферола в организме человека включает следующие этапы

Наиболее активным метаболитом холекальциферола является кальцитриол (рокальтрол), который по своим свойствам является гормоном. Он взаимодействует со специфическими внутриклеточными рецепторами и регулирует обмен кальция во многих тканях. Кальцифедиол — основной циркулирующий метаболит холекальциферола. 

Синтетическим аналогом холекальциферола является альфакальцидол . В печени он превращается в кальцитриол.

Синтетический аналог кальцитриола — препарат кальципотриол (псоркутан). Эргокальциферол, образующийся в растениях из эргостерола, попадая в организм, проходит аналогичные этапы метаболизма, отмеченные для холекальциферола. 

Влияние веществ группы витамина D на обмен веществ однотипно и проявляется в основном в отношении метаболизма кальция и фосфата. Один из важных эффектов витамина D (имеются в виду все активные соединения этой группы) заключается в том, что он повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфатов. При этом обеспечиваются необходимые их концентрации в крови. Кроме того, витамин D регулирует минерализацию костной ткани. При его недостаточности развиваются рахит, остеомаляция и остеопороз. Вместе с тем под контролем витамина D находится и процесс мобилизации кальция из костной ткани, что также необходимо для создания оптимальных условий ее роста.

Недостаточность витамина D у детей приводит к развитию рахита (нарушается обызвествление костей, могут деформироваться позвоночник и грудная клетка, часто искривляются нижние конечности, задерживается появление зубов, возникает гипотония мышц, отстает общее развитие ребенка). У взрослых при гиповитаминозе могут развиться остеомаляция и остеопороз. 

Всасывается витамин D в тонкой кишке. С лимфой попадает в печень и общий кровоток. В плазме крови связывается с а-глобулином, который осуществляет его транспорт к различным органам. Депонируется витамин D в костях, жировой ткани, печени, в слизистой оболочке тонкой кишки и в других тканях. 

Выделяются витамин D и продукты его обмена в основном кишечником, в меньшей степени почками. Следует иметь в виду, что при передозировке витамин D может вызывать острое и хроническое отравления (D -гипервитаминозы). Заключаются они в патологической деминерализации костей и отложении кальция в почках, сосудах, сердце, легких, кишечнике. Это сопровождается нарушением функций соответствующих органов и может приводить к смертельному исходу (например, в результате почечной недостаточности и связанной с ней уремии). Заметно страдает и ЦНС. Симптоматика довольно разнообразна — от вялости и сонливости до резкого беспокойства и судорог. 

Лечение D-гипервитаминоза заключается в отмене витамина D и назначении кортикостероидов, витамина Е, препаратов магния и калия, кислоты аскорбиновой, ретинола, тиамина. 

В медицинской практике применяют эргокальциферол, кальцитриол, альфакальцидол, холекальциферол, кальцифедиол. D-витаминной активностью обладает также рыбий жир. Эти препараты назначают главным образом для лечения и профилактики рахита. Кроме того, их используют при некоторых заболеваниях костной системы (остеодистрофиях), в хирургии — для ускорения образования костной мозоли, при недостаточности паращитовидных желез, при волчанке кожи и слизистых оболочек. Кальципотриол (псоркутан) применяют местно в виде мазей при псориазе. Большого внимания заслуживает использование активных метаболитов витамина D3 при остеопорозе, имеющем очень широкое распространение. Проявляется эта патология повышением хрупкости костей, что увеличивает вероятность их переломов. Причины остеопороза весьма разнообразны. Это могут быть эндокринные и генетические факторы, низкое содержание солей кальция в пищевом рационе, дефицит витамина D, гиподинамия и др.

Доп. инфа по витамину д

Эргокальциферол - препарат витамина D2 способствует всасыванию кальция и фосфата в кишечнике, кальцификации костной ткани. При недостатке витамина D2 у детей развивается рахит. Препараты эргокальциферола (драже, масляный раствор, спиртовой раствор) назначают внутрь для профилактики и лечения рахита. При передозировке эргокальциферола возможно развитие гипервитаминоза - отсутствие аппетита, тошнота, слабость, лихорадка, отложение кальция в почках, легких, кровеносных сосудах

Колекальциферол - препарат витамина D3 применяют для профилактики и лечения рахита, при спазмофилии, тетании, в комбинированной терапии остеопороза. Препарат назначают внутрь в каплях. В качестве препарата, содержащего витамины А и D, применяют рыбий жир; назначают внутрь чайными или столовыми ложками.

 

До 3 мкг витамина Д содержится в 100 г сельди, скумбрии, тунца и макрели. В печени рыбы концентрация этого витамина максимальна. Также 4,5 мкг витамина D содержится в 100 г сырых яичных желтков и печени, например, говяжьей и свиной. Молочные продукты с высоким содержанием витамина Д – это сыр, творог и сливочное масло.

Витаминами, растворимыми в жирах, являются также витамины группы К, обладающие антигеморрагическими свойствами (повышают свертываемость крови). К ним относятся природные витамин K 1 (филлохинон ) и менее активный витамин К 2 (менахинон ). Сходными свойствами обладает синтетический водорастворимый препарат викасол . Он имеет более широкое применение, так как витамин K 1 разрушается под влиянием ультрафиолетовых лучей и щелочей. 

Большие количества витамина К находятся в растениях (шпинате, капусте, тыкве и др.). Из продуктов животного происхождения источником витамина К может служить печень. Интенсивно синтезируют его также микроорганизмы толстой кишки. 

Витамин К обладает стимулирующим влиянием на синтез в печени протромбина, проконвертина и ряда других факторов свертывания крови. Кроме того, он благоприятствует синтезу АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов. 

При недостаточности витамина К снижается содержание в крови протромбина и других факторов свертывания крови, что проявляется кровоточивостью тканей, развитием геморрагического диатеза.

 Возникает К-гиповитаминоз чаще при нарушении всасывания витамина К (при патологии печени, кишечника). 

Абсорбция витамина К происходит в тонкой кишке. Всасывание препаратов витамина К, растворимых в жирах, требует участия желчных кислот. Из кишечника они попадают в лимфу, а затем в кровь. 

Водорастворимые препараты с К-витаминной активностью (например, викасол) всасываются непосредственно в кровь. В организме витамин К полностью метаболизируется. Его метаболиты выделяются с желчью и мочой.

Применяют препараты группы витамина К в качестве гемостатиков при кровоточивости и геморрагическом диатезе, связанных с гипопротромбинемией. Их назначают при геморрагической болезни новорожденных, гепатитах, циррозе печени, хронической диарее, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, по определенным показаниям во время подготовки к операции и в послеоперационном периоде, при маточных кровотечениях. Действие веществ наступает через несколько часов после их введения. Фитоменадион (витамин K1) может быть использован в качестве антагониста антикоагулянтов непрямого действия неодикумарина, фенилина и др. Вводят препарат внутрь и парентерально.

Невитаминные кофакторы(брал из учебника марковой)

К препаратам этой группы относят карнитин, оротовую кислоту, липоевую кислоту. Все они - эндогенные метаболиты, но отчасти поступают и извне с пищей. Карнитин Карнитин - окситриметиламиномасляная кислота - образуется в печени и почках из гамма-бутиробетаина под влиянием специальной гидроксилазы (для образования гамма-бутиробетаина необходим метионин как источник метильных групп). Активность гидроксилазы у новорожденных всего 12% от уровня взрослых, последний достигается лишь к 15 годам. Таким образом, у детей первых лет и особенно месяцев жизни основным источником карнитина является пища - молоко и мясные продукты. Недостаточность карнитина может наблюдаться - у недоношенных детей, особенно у находящихся на полном парентеральном питании (нарушающем утилизацию метильных групп метионина); - у больных на гемодиализе (происходит удаление свободного карнитина, обычно реабсорбируемого в почках); - у больных с резко повышенным расходованием карнитина: гипоксия (особенно миокарда, скелетных мышц), дифтерия; - при интенсивной потере из органима (прием вальпроевой кислоты, цирроз печени). Карнитин способствует утилизации длинноцепочечных (пальмитиновой, стеариновой и пр.) и среднецепочечных (октановой) жирных кислот. Они легко проникают из плазмы крови в цитозоль клетки, но только при участии карнитина проникают в митохондрии: он соединяется с ними, превращаясь в ацилированную форму, от нее в митохондриях жирные кислоты отщепляются, соединяются с КоА, а карнитин возвращается в цитозоль клетки и может транспортировать следующую молекулу жирной кислоты. Оказавшиеся в митохондриях жирные кислоты подвергаются бета-окислению, освобождая энергию, накапливающуюся в виде АТФ, и превращаются в кетоновые тела (бета-оксимасляную, ацетоуксусную кислоты) и ацетат, которые легко проникают из клетки в плазму крови, а затем используются в различных метаболических процессах. Утилизация жирных кислот в качестве источника энергии особенно интенсивно происходит в миокарде и скелетных мышцах, поэтому эти ткани особенно нуждаются в карнитине. При гипоксии происходит интенсивное его расходование, и в мышечной ткани может возникнуть его дефицит. Это не только нарушит утилизацию жирных кислот, но и снизит образование КоА в тканях, что в свою очередь нарушит многие биохимические процессы, в частности активность пируваткарбоксилазы - ключевого фермента глюконеогенеза. В итоге снизится образование глюкозы в печени и почках, уровень ее в плазме крови, что отрицательно скажется на функционировании всех тканей. Карнитин способствует утилизации альфа-аминокислот, аммония, возникновению положительного азотистого баланса, синтезу белков, делению клеток, росту, прибавке массы тела ребенка, потреблению пищи, аппетиту. Карнитин назначают недоношенным новорожденным, особенно находящимся на полном парентеральном питании, детям с внутриутробной гипотрофией, детям, перенесшим родовую травму и гипоксию, детям с плохим аппетитом, задержкой роста, плохими прибавками массы тела. Его применяют у больных с сердечной недостаточностью, спровоцированной или сопровождающейся ишемией миокарда. Его введение у таких больных улучшает энергообразование в миокарде, силу его сокращений. Особенно большое значение это имеет у больных дифтерией, при которой уровень карнитина в миокарде падает почти до нуля. Нежелательных эффектов при приеме карнитина не отмечено (! - Y.). Синтетический аналог бутиробетаина - предшественника карнитина - милдронат практически вызывает те же эффекты, что и карнитин, но пока преимущественно используется в качестве антиоксиданта и антигипоксанта. Липоевая (дитиооктановая) кислота Липоевая кислота в организме превращается в дигидролипоевую кислоту, образуя с ней окислительно-восстановительную систему, участвующую в транспорте водорода. Это имеет значение для поддержания процессов транспорта водорода в митохондриях, образования в них АТФ, особенно в условиях гипоксии. Поэтому липоевую кислоту назначают больным с острой (внутривенно) и хронической (внутрь) гипоксией. Она обладает и антиоксидантными свойствами, тормозя перекисное окисление липидов, превращение HbO в MetHb. Последнее важно для больных с сердечно-сосудистой патологией, получающих нитриты. Липоевая кислота в качестве кофермента входит в состав ряда энзимов, регулирующих углеводный и жировой обмен. Под ее влиянием активируются ферменты цикла трикарбоновых кислот, скорее исчезает молочная кислота и внутриклеточный ацидоз. Она стимулирует образование КоА, необходимого для утилизации жирных кислот, и ее введение ограничивает отложение жира в печени. Кроме того, она обладает гепатозащитным действием, предупреждая повреждение печени различными токсическими веществами. Липоевую кислоту и ее амид используют при лечении детей с сахарным диабетом, так как она усиливает эффекты инсулина. При легких формах диабета она и без инсулина (но с обязательным соблюдением диеты) может поддержать углеводный обмен на нормальном уровне. Назначают ее и при различных гепатитах, так как при этой патологии отмечают резкое снижение ее содержания в печени. Введение липоевой кислоты значительно улучшает функцию печени, активность различных ее ферментов. Для детей большое значение имеет и способность липоевой кислоты активировать процессы синтеза белков, увеличивать прибавку массы тела растущего ребенка. В качестве лекарства в основном применяют липамид, так как сама липоевая кислота обладает неприятным запахом и вкусом. Оротовая кислота Оротовая кислота - эндогенный метаболит, утилизируемый для синтеза пиримидиновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. Поэтому оротовая кислота способствует синтезу белков, делению клеток, росту ребенка, прибавке массы тела, регенерации тканей, кроветворению. Применяют ее для лечения детей с различными гипотрофиями, больных со слабостью сердечных сокращений, больных с нарушенной функцией печени, при различных анемиях, лейкопениях (в комплексном лечении). Прием препарата сопровождается улучшением сократительной деятельности сердца, метаболической функции печени, увеличением числа эритроцитов и лейкоцитов в крови, ускорением заживления различных язв и пр.